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口服给药由于顺应性强,且经济安全,是目前大多数药物的首选给药途径。口服药物被胃肠道吸收进入体循环之前,药物必须从相应的剂型中溶出释放后,药物分子才能以被动转运或者主动转运等不同的吸收机制通过消化道进入血液循环。对于难溶性药物来说,由于其水溶性差,胃肠道溶出困难,导致其口服吸收差。三维有序大孔(3-Dimensionally Ordered Macroporous,3DOM)材料的孔道整齐均一、三维联通有序排列,孔径大小可控可调等结构特点,有望成为难溶性药物的理想载体。基于此,本研究以吲哚美辛(Indomethacin,IMC)作为模型药物,提出设计构建难溶性药物的3DOM二氧化硅纳米分散体系,并与经典的二维介孔二氧化硅MCM41对比研究,以研究探索此种优良的有序多孔结构作为难溶性药物载体的潜在优势。分别以苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯为单体,过硫酸钾为引发剂,无皂乳液聚合法合成不同粒径大小的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚苯乙烯(PS)聚合物微球,离心组装的方式形成三维规则排列的胶晶模板,以正硅酸乙酯、水、乙醇和盐酸等制备得到前驱体溶液,以溶胶凝胶技术对胶晶模板进行填充,最后通过高温焙烧除去胶晶模板得到不同孔径大小(M1和M2)的3DOM二氧化硅块状材料。经研磨过80目筛后,得到3DOM二氧化硅颗粒。SEM镜下观察可见,所制备得到的胶晶模板大小均匀,呈规则的三维排列,3DOM二氧化硅材料的孔径大小均匀,排列整齐,孔与孔之间由小孔窗相互交连。XRD分析可见,大孔二氧化硅孔壁为无定型状态。经研磨过筛后可以制备得到流动性较好的3DOM二氧化硅颗粒,其粒径大小均一而且具有规则的多孔结构。确定溶剂浸渍法为最终的载药方法,并对其工艺和处方进行筛选,确定的最优处方与工艺如下:精密称取约100mg的IMC粉末于西林瓶中,加入一定量的丙酮溶剂,超声使溶解,配置得到一定浓度的IMC黄色丙酮溶液。分别精密称取两种3DOM二氧化硅(M1和M2)以及介孔二氧化硅MCM41载体约300mg,搅拌条件下加入上述IMC的丙酮溶液中,调整合适的转速,继续搅拌一定时间,挥发丙酮,置烘箱中继续干燥24h,得到白色的载药颗粒,过80目筛备用。选择溶剂浸渍法,参照最优工艺以及最优处方,分别制备两种3DOM二氧化硅(M1和M2)以及介孔二氧化硅MCM41的纳米药物分散体系,并通过扫描电子显微镜、氮气吸附脱附、表观溶解度、XRD、DSC、红外光谱、体外溶出实验及胃刺激实验等手段对所制备的三种药物分散体系进行比较研究,以考察不同孔径大小或者孔道结构的多孔二氧化硅对载药及药物溶出行为的影响。结果表明,优化的处方和工艺条件下,药物能够较高效率的包埋进入3DOM二氧化硅及介孔二氧化硅MCM41中,药物的表观溶解度提高,结晶度降低,并产生了与载体之间的氢键作用。与原料药相比,两种分散体系中药物的溶出速度明显加快,大鼠的胃刺激性减轻。与介孔二氧化硅MCM41相比,3DOM二氧化硅在提高药物溶出速度上具有比较明显的优势,而且孔径越小,优势越明显。制备IMC-载药胶囊剂,建立了胶囊中药物含量测定方法以及溶出度测定方法,并对胶囊剂的性状、装量差异和加速稳定性进行考察。建立了 Beagle犬血浆中IMC的提取方法(乙腈蛋白沉淀法)和HPLC-UV分析方法,方法专属性好,精密度和回收率符合要求。3DOM二氧化硅胶囊和MCM41介孔二氧化硅胶囊在比格犬体内的相对生物利用度分别为169.9%% 和 153.9%。以Caco-2细胞为体外细胞模型,利用四唑盐比色法和CCK-8法检测3DOM和介孔MCM41二氧化硅对细胞增殖和细胞活力的影响,通过倒置相差显微镜观察高浓度作用下细胞形态的变化,结果表明,在所测得的浓度范围(20μg/mL-5000μg/mL)内,3DOM二氧化硅对细胞均无明显的细胞毒性,细胞形态未发生明显变化,证明了此种材料具有较好的生物相容性;以脂溶性的香豆素-6作为荧光染料标记几种二氧化硅药物载体,流式细胞计数定量检测阳性细胞率,荧光共聚焦显微镜定性观察细胞对荧光染料的摄取。结果表明,在一定的孵育时间内,借助于其球形的形貌以及纳米级别大小尺寸,介孔二氧化硅MCM41能够以粒子的形式胞吞进入细胞内部;而3DOM二氧化硅材料由于整体较大的尺寸难以直接摄取进入细胞。然而,由于3DOM二氧化硅的较开放纳米孔道以及对香豆素的强烈的分散作用,导致香豆素特别容易从孔道内部扩散溶出,然后以分子的形式扩散进入细胞。