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细胞凋亡是受基因严格调控的、自然发生的程序性细胞死亡过程，而细胞自噬是细胞组分自我降解的过程，二者在发育、组织稳态以及病原体防御中扮演着重要角色。细胞凋亡和细胞自噬发生异常会引发多种疾病包括癌症和神经系统疾病。神经元对于氧化应激十分敏感，并易于受到活性氧的攻击;当神经元长期暴露于包括过氧化氢在内的活性氧的攻击时会引发细胞死亡，导致各种神经系统疾病。因此，鉴定参与神经元死亡的新基因蛋白并揭示其作用机制，将有助于阐明神经系统疾病的致病机理。 TMEM59L为新发现的脑特异性高表达蛋白，其组织表达特异性预示着TMEM59L可能在神经系统中发挥重要作用。一项早期研究发现过表达TMEM59L可以引发细胞凋亡，但具体机理尚不清楚。此外，最近研究发现TMEM59L的同源体TMEM59含有自噬相关蛋白ATG16L1结合序列，可以激活自噬标记蛋白LC3并诱导细胞自噬。但目前关于TMEM59L及其同源体TMEM59的生理功能都还不清楚。因此，在本论文中，我们较为详细地研究了TMEM59L诱导细胞凋亡和自噬的机制，同时比较研究了TMEM59L和TMEM59二者在调控细胞凋亡和细胞自噬功能上的异同。 我们首先确证了TMEM59L特异性表达于神经元细胞，并且在胚胎期E8.5天的小鼠胚胎组织中就可以检测到TMEM59L的表达，直至出生后到3月龄其表达水平仍持续增加。而TMEM59则广泛表达于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，以及不同的组织器官，并在发育的不同时期保持稳定的低表达水平。此外，我们发现TMEM59L及其同源体TMEM59在细胞内都定位于高尔基体和内体中。 我们进一步发现TMEM59L和TMEM59都可以与ATG5和ATG16L1相互作用，而不能与ULK1和ATG3相互作用，过表达TMEM59L和TMEM59都可以诱导细胞自噬。此外，过表达TMEM59L可以显著地激活caspase依赖的内源性细胞凋亡通路，诱导细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，并激活下游的caspase-9和caspase-3。而过表达TMEM59诱导的细胞凋亡则没有TMEM59L显著。另外，过氧化氢处理引起的氧化应激不仅可以激活caspase-3并诱导神经元死亡，还可以增加Tmem59l表达水平，而下调Tmem59l可以减少caspase-3激活和LC3B酯化，并拮抗过氧化氢诱导的神经细胞死亡。 最后，我们通过立体定位注射AAV-59l-shRNA到野生型C57BL/6新生P0小鼠大脑侧脑室中下调Tmem59l并于AAV注射2个月后进行研究，发现下调Tmem59l可以减少小鼠大脑caspase-3的激活，增加小鼠在高架十字迷宫开放臂停留的时间，减少小鼠在强迫游泳实验中不动的时间，表明下调Tmem59l减少了小鼠的焦虑和抑郁行为。此外，下调Tmem59l增加小鼠在Y-迷宫实验的自主交替行为以及在Morris水迷宫平台测试目标象限的时间和在平台区域的穿梭次数，表明下调Tmem59l增强了小鼠的记忆能力。 综上所述，我们发现TMEM59L是一个促凋亡的神经性蛋白并参与调控动物的行为，例如焦虑、抑郁和记忆，而下调TMEM59L可以保护神经元拮抗氧化应激的损伤。这些结果为进一步阐明TMEM59L在中枢神经系统中的功能作用奠定了基础。