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聚乳酸是当今应用最为广泛的生物医用材料之一,由于它的生物降解性、生物相容性、低免疫原性、很好的机械强度和极好的成膜性质,已经被用于药物控制释放体系的载体、手术缝合线和组织工程支架材料。尽管如此,聚乳酸在应用过程中仍然存在以下问题:1)由于与细胞缺少足够的相容性,植入体内后可能导致发炎及免疫反应;2)由于缺少官能团,很难进行化学修饰;3)亲水性差。针对这些问题,本文用亲水性极好、无毒、无免疫原性的聚乙二醇改善其亲水性和生物相容性。通过与功能化的六元环碳酸酯共聚来改善聚乳酸的生物相容性、生物降解性和理化性能,同时在聚酯上引入活性官能团。随后用RGD短肽、生物素、叶酸等生物活性物质对材料进行生物智能化修饰,用抗癌药阿霉素、吉西他滨与聚酯键合,制备高分子键合药。利用混合胶束的方法制备叶酸靶向的高分子键合药。对改性后材料在组织工程、生物传感器和靶向药物控释等领域的应用进行了初步的尝试。
1.设计合成了2-甲基-2-烯丙氧羰基-1,3-丙二醇碳酸酯(MAC)、9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTO)、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基-1,3-丙二醇碳酸酯(MC)、2-苄氧酰胺基-1,3-丙二醇碳酸酯(CAB)单体,并用核磁和红外对其进行了表征;
2.采用本体熔融聚合的方法,以二乙基锌为催化剂,设计合成了侧链含有烯丙基、肉桂酸酯、氨基、双羟基的无规共聚物聚(乳酸-co-碳酸酯),用核磁、红外、凝胶渗透色谱、差示扫描量热法对聚合物进行了表征;
3.用RGD短肽、生物素、叶酸等生物活性物质对材料进行生物智能化修饰,并对材料进行了生物安全性评价;
4.以聚乙二醇为大分子引发剂,设计合成了基于碳酸酯和丙交酯的两亲性嵌段共聚物,通过荧光光谱、光散射、电镜、原子力等方法测定了聚合物胶束的临界胶束浓度、粒径、形貌等各项性质;
5.通过对聚合物PEG-b-P(LA-co-PTO)脱保护,得到了侧链含有自由双羟基的聚合物PEG-b-P(LA-co-DHP),初步研究了聚合物的降解行为,通过双羟基与生物素的反应,验证了羟基的反应活性;
6.通过自由基反应交联胶束PEG-b-P(LA-co-MAC)的核,得到了稳定的核交联的胶束,采用油溶性药物利福平为模型药物,研究了胶束对药物的包裹和释放行为;
7.将抗癌药阿霉素、吉西他滨键合到聚合物PEG-b-P(LA-co-DHP)侧链羟基上,键合药在水溶液中自组装得到了纳米胶束,考察了键合药纳米胶束在不同pH值缓冲液中的释放行为,对药物控释纳米胶束的体外毒性进行了评价;
8.将叶酸键合到聚合物NH2-PEG-PLA的端氨基上或PEG-b-P(LA-co-DHP)侧链羟基上,并与键合药混合制备胶束,对靶向控释纳米胶束的体外毒性进行了评价。