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目的:上消化道癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其中又以食管癌和胃癌最为常见。除单发癌外,随着人群老龄化及医疗检诊水平的提高,食管胃双原发癌的检出率也呈上升趋势。上消化道癌的发生是多基因参与、多步骤、多阶段的复杂过程,存在有各种内外因素交互作用导致的癌基因激活及抑癌基因失活等分子事件,但其发病机制仍不明确。P53基因是目前己知的与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因,其生物学功能通过多基因介导的信号传导通路即P53基因网络来实现。MDM2基因位于P53基因网络的中心位置,与P53形成反馈环,并与其他信号转导途径协同参与细胞各种生物进程,加速肿瘤形成及发展,在肿瘤的发生过程中发挥重要作用。本课题检测了MDM2基因启动子区309G→T多态性,以探索其与食管癌、胃癌及其双原发癌遗传易感性的关系。
方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,对451例个体(食管鳞癌患者121例,胃腺癌158例,食管胃双原发癌30例,正常对照个体142例)进行研究。所有标本均取自内镜活检的食管、胃粘膜组织,同时记录吸烟饮酒状态、家族史等信息。组织DNA的提取采用UNIQ-10柱式动物基因组DNA抽提试剂盒提供的方法进行,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment lengthpolymorphasm,PCR-RFLP)方法检测MDM2的基因型。数据统计分析采用SPSS13.0版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P<0.05认为有统计学意义。对MDM2基因型在正常对照组中的分布情况进行Hardy-Weinberg平衡分析(http://www.kursus.kvl.dk/shares/vetgen/＿Popgen/genetik/applets/kitest.htm)。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算经性别、年龄、吸烟、饮酒状况和上消化道癌家族史校正的相对风险度的比值比(oddsratio,OR)及其95％可信区间(confidence interval,CI)。
结果:
1食管鳞癌、胃腺癌及食管胃双原发癌(鳞癌+腺癌)患者组的吸烟者比例(49.2％、52.5％和66.7％)显著高于正常对照组(36.6％)(x2=4.19,P=0.04；x2=7.05,P=0.006；x2=9.19 P=0.002)。食管鳞癌、食管胃双原发癌(鳞癌+腺癌)饮酒者比例(30.8％和36.7％)显著高于正常对照组(19.0％)(x2=4.92,P=0.03；x2=4.48,P=0.03),胃腺癌组饮酒者比例(28.5％)与正常对照组相比无显著性差异(x2=3.68,P=0.06)。食管鳞癌、胃腺癌患者中上消化道癌家族史阳性者比例(分别为41.7％和41.8％)显著高于健康对照组(29.6％)(x2=4.17,P=0.04；x2=4.83,P=0.03),而两者双原发癌患者家族史阳性患者与对照组相比差别无统计学意义(x2=3.29,P=0.07)。
2正常对照组中MDM2-309多态性位点基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(x2=1.93,P>0.05)。MDM2-309多态在食管鳞癌、胃腺癌及食管胃双原发癌(鳞癌+腺癌)患者组中T/T、G/T、G/G基因型频率分别为38.8％、25.6％、35.5％；21.5％、46.8％、31.6％和36.7％、33.3％、30.0％,在正常对照组中,三种基因型频率分别为28.9％、54.9％、16.2％。在食管鳞癌患者组中,T/T、G/T、G/G三种基因型分布差异有显著性(P<0.001),与T/T基因型相比,G/T基因型可降低食管癌发病风险,经性别、年龄、吸烟、饮酒状况和有无上消化道家族史多因素校正后的OR值为0.33(95％CI=0.18～0.61)；在胃腺癌患者组中,G/G基因型频率(31.6％)明显高于正常对照组(16.2％)(P=0.005)。与T/T基因型相比,G/G基因型可增加胃腺癌发病风险,经性别、年龄、吸烟、饮酒状况和有无上消化道家族史多因素校正后的OR值为2.70(95％CI=1.34～5.44)。双原发癌组与正常对照组比较,MDM2-309位点三种基因型分布差异无显著性(P>0.05)。
3分层分析
3.1根据性别进行分层分析发现,与T/T基因型相比,G/T基因型可同时降低男性及女性患者食管鳞癌的发病风险,经年龄、吸烟、饮酒状况和家族史校正后的OR值为0.42(95％CI=0.20～0.88)、0.13(95％CI=0.04～0.45),但未发现MDM2-309多态与胃腺癌发病风险相关。
3.2根据年龄进行分层分析发现,与T/T基因型相比,G/T基因型可降低55岁以上个体食管鳞癌的发病风险,而G/G基因型可以增加55岁以上个体胃腺癌的发病风险,经性别、吸烟、饮酒状况和家族史校正后的OR值分别为0.32(95％CI=0.16～0.62)和2.27(95％CI=1.04～4.93)。
3.3根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与T/T基因型相比,G/T基因型可明显降低不吸烟个体食管鳞癌的发病风险,经性别、年龄、饮酒状况和家族史校正后的OR值为0.16(95％CI=0.07～0.37)。
3.4根据个体饮酒状况进行分层分析发现,与T/T基因型相比,G/T基因型可明显降低不饮酒个体食管鳞癌的发病风险,而G/G基因型可增加不饮酒个体胃腺癌的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况和家族史校正后的OR值分别为0.20(95％CI=0.09～0.42)和3.62(95％CI=1.58～8.29)。
3.5根据上消化道癌家族史进行分层分析发现,无论上消化道癌家族史阴性抑或阳性,与T/T基因型相比,G/T基因型均可降低食管鳞癌的发病风险。经性别、年龄、吸烟、饮酒状况校正后的OR值分别为0.39(95％CI=0.18～0.84)、0.23(95％CI=0.08～0.67)。
结论:
1吸烟、饮酒及上消化道家族史阳性可显著增加食管鳞癌的发病风险；与T/T基因型相比,G/T基因型可降低总体食管鳞癌的发病风险。
2吸烟、上消化道家族史阳性可增加胃腺癌发病风险；与T/T基因型相比,G/G基因型可增加总体胃腺癌的发病风险。
3吸烟、饮酒可显著增加食管胃双原发癌的发病风险；在MDM2-309基因多态性分析中,未发现其与食管胃双原发癌发病风险相关。
4 MDM2-309基因多态性可能与55岁以上女性、不吸烟、不饮酒个体食管鳞癌的发病风险相关,即G/T基因可显著降低上述个体食管鳞癌的发病风险。
5 MDM2-309基因多态性可能与55岁以上不饮酒、上消化道家族史阴性个体胃腺癌的发病风险相关,即G/G可显著增加55岁以上不饮酒、上消化道家族史阴性个体胃腺癌的发病风险。