【摘 要】
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目的： 基于突变型EGFR为靶点，根据结合于ATP结合位点的小分子抑制剂的结构特征设计一系列4-苯甲酰基/肉桂酰基-6-苯胺基嘧啶衍生物，并对其生物活性的进行初步的测定，根据实验
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目的： 基于突变型EGFR为靶点，根据结合于ATP结合位点的小分子抑制剂的结构特征设计一系列4-苯甲酰基/肉桂酰基-6-苯胺基嘧啶衍生物，并对其生物活性的进行初步的测定，根据实验结果，探究构效关系，为进一步研究奠定基础。 方法： 1.本文以亲核取代反应原理进行化学合成，得到目标化合物，并通过ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR和IR进行结构确认; 2.采用LANCE Ultra TR-FRET Assays方法，测定目标化合物对各型EGFR激酶的体外抑制活性; 3.采用MTT法测定目标化合物对A431 wild-type、H3255L858R、PC9E746-A750和H1975T790M/L858R细胞的抑制活性，大致掌握这类衍生物的抗肿瘤特性; 4.用分子对接方法模拟活性最优化合物与EGFR的结合模型，观察其结合模式; 5.采用ELISA法测定目标化合物对炎症细胞因子TNF-α，IL-6的抑制作用，观察其抗炎活性。 结果： 1.共合成18个未经报道的新化合物，分析EGFR激酶抑制实验和肿瘤细胞抑制实验的结果数据，以及根据分子对接结果，发现:嘧啶4，6位上选择合适长度的支链尤为关键，并且4位上引入相对较长支链的化合物表现出了更好的活性，此外，6位支链上的取代基以卤素基和甲氧基为优，且具有甲氧基的4-肉桂酰基-6-(4-甲氧基苯胺基)嘧啶(C1)表现出最佳的抑制作用。 2.抗炎活性结果显示含有硝基的4-肉桂酰基-6-(2-硝基-3-甲氧基苯胺基)嘧啶(C4)表现出优异的活性。 结论： 1.虽然所合成的化合物对于EGFR激酶尤其是突变型EGFR以及对肿瘤细胞的抑制作用与对照相比较弱，但是在一定程度上表现出了适于继续进行结构改造的潜力。从初步的构效关系可知嘧啶环4位上引入合适长度的支链及6位上疏水基团中引入小取代基极有可能增强其生物活性。 2.该类化合物还表现出了一定的抗炎活性，因此可以根据抗炎化合物的优势结果对这类衍生物进行改造，进一步提高其抗炎活性。
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