【摘 要】
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研究背景起源于造血干细胞的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一组异质性髓系克隆性疾病,特点是髓系细胞分化及发育异常,表现为无效造血、外周血细胞减少、造血功能衰竭,并高风险向急性髓系白血病（AML）转化。自2001年,美国国家癌症研究所才开始将MDS归类为肿瘤,MDS现已被认为是常见的血液肿瘤。动物模型是用于建模和研究人类疾病的强大且有力的工具,并且是
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研究背景起源于造血干细胞的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一组异质性髓系克隆性疾病,特点是髓系细胞分化及发育异常,表现为无效造血、外周血细胞减少、造血功能衰竭,并高风险向急性髓系白血病（AML）转化。自2001年,美国国家癌症研究所才开始将MDS归类为肿瘤,MDS现已被认为是常见的血液肿瘤。动物模型是用于建模和研究人类疾病的强大且有力的工具,并且是十分有用的临床前平台。在研究临床中无法轻易解决（或无法解决）的问题时,MDS动物模型可以准确地反应患者的遗传畸变,为MDS克隆造血表型提供相似的微环境条件（例如分化受损和细胞凋亡增加）,并且可以概述患者症状并描述患者对现有治疗方案的反应,以及观察类似于临床中AML进展特征的动力学。目前已经存在的MDS模型各有利弊,小鼠在遗传学与造血系统等方面和人类十分相似,MDS小鼠模型的建立可以揭示MDS致病基因导致的恶性克隆和骨髓微环境的改变,但目前所使用的小鼠模型还不能还原MDS的完整发病进程,反应MDS的疾病复杂性。本研究旨在能够在遗传多样性小鼠种群中鉴定一种新型的自发MDS小鼠模型。研究目的在遗传多样性小鼠种群中发现并鉴定一种新型的骨髓增生异常综合征（MDS）小鼠模型。可以更好的模拟人类MDS的发生发展,为MDS的发病机制研究、药物评价及治疗方案提供强有力的工具支撑。研究方法1.对JUN小鼠自发骨髓增生异常综合征（MDS）的鉴定（1）对JUN小鼠表型进行记录分析;（2）对表现异常的小鼠进行解剖学观察,包括对JUN各组织器官的直观表型分析,包括脾脏有无增大,肝脏有无明显病变,淋巴结等有无异常等,并进行病理学检测,确定病变组织和异常细胞群;（3）外周血检测各个血细胞的数目及比例的变化,并制作血涂片分析血细胞的分化发育形态;（4）采用流式细胞术对JUN小鼠骨髓细胞进行分类计数,制作骨髓涂片对细胞类群及形态进行分析;（5）通过各种祖细胞特征性抗体进行流式分析,确定分化发育异常的祖细胞群。2.通过理化方法验证JUN小鼠自发MDS（1）将JUN小鼠血细胞形态及骨髓细胞形态与患有MDS的病人血象及骨髓进行对比分析;（2）应用Anti-CD34进一步验证JUN小鼠各个组织中异常细胞群的髓系起源。3.初步探究JUN小鼠自发MDS的遗传学原因并统计发病率在JUN小鼠中分析MDS相关突变基因,并验证其表达量。对自然死亡的JUN小鼠进行生存期统计,并对个器官组织进行病理学检测。研究结果在对JUN小鼠进行观察时发现,在SPF级动物饲养环境小鼠可以存活更长的时间且精力充沛毛色良好,但比正常C57BL/6J小鼠的寿命要短。将6-8周龄JUN小鼠转移到隔离环境饲养一段时间后,开始陆续出现毛色皱黄,粪便稀黄,精神萎靡等状况,小鼠甚至很快死亡。1.JUN小鼠肾脏、肝脏、脾脏和骨髓均有病变,表现为肾水肿,肝脾肿大并有严重的髓外造血现象,同时脾脏存在淋巴细胞和红细胞增生性病变,肺组织及各个组织中均出现嗜碱性单核细胞散在浸润,MPO免疫组化分析表明异常细胞来源于髓系;2.外周血细胞计数发现白细胞数目整体降低,降低的细胞类群包括有中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。同时血涂片可以看到未成熟的白细胞数目占比增多,中性粒细胞的形态异常以及各种异常发育形态的血细胞类型;3.骨髓流式分析结果得出血细胞祖细胞群中多能干细胞数目显著增多,B细胞各个分化发育阶段细胞数目明显降低。4.与MDS患者外周血细胞形态对比可发现MDS特征性Pseudo-Pelger-Hüet细胞。在骨髓细胞中也可发现与MDS患者相一致的异常的细胞发育形态。5.Anti-CD34及MPO免疫组化结果显示各个组织中CD34+细胞及MPO 阳性细胞明显增多。6.基因测序分析发现JUN小鼠Rps14基因的突变,且表达量显著减少。7.JUN小鼠的MDS发病率高,其平均生存期为279天,其中约86%可最终转化为AML。结论1.JUN小鼠骨髓中多能祖细胞（MPP）分化发育异常,致使外周血中白细胞类细胞群数目减少,进而患有自发MDS;2.JUN死亡小鼠组织器官中浸润的异常细胞来源于髓系表明疾病进展为AML;3.Rps14的突变或是JUN小鼠自发MDS的遗传学原因。4.JUN小鼠的MDS自发发病率极高且86%向AML转化。
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