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二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)是经临床证实的治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点，近年来引起制药界的广泛关注。本文采用分子动力学、结合自由能计算和结合自由能分解等方法，研究了DPP-Ⅳ酶的氨基苯并喹嗪类非肽类抑制剂的手性特异性结合机制，定性和定量阐述了氨基苯并喹嗪类抑制剂的三个手性中心在其与DPP-Ⅳ结合过程中的影响因素和影响大小;另外比较研究了DPP-Ⅳ酶的氨甲基嘧啶类非肽类抑制剂的结构与活性关系及相关结合模式，定性和定量阐述了氨甲基嘧啶类抑制剂的结合亲和力差异的关键影响因素，为开发DPP-Ⅳ酶的高活性和高选择性的非肽类抑制剂提供了指导。 本研究分为五个部分：第一章介绍了分子对接、分子动力学和结合自由能预测等方法及其理论基础。第二章介绍了Ⅱ型糖尿病治疗新靶点DPP-Ⅳ酶的晶体结构及相关活性位点，DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究进展，从酶底物多肽类似物到非肽类抑制剂的发展。第三章介绍了DPP-Ⅳ酶的氨基苯并喹嗪类非肽类抑制剂的结合特征，采用手性中心突变，分子动力学、自由能分解等方法，比较研究了氨基苯并喹嗪类抑制剂的三个手性中心突变而衍生出的八个同分异构体与DPP-Ⅳ的结合模式差异，研究结果表明手性中心突变主要是影响了抑制剂与R125， E206，F357，Y547等四个关键残基的相互作用强度的变化。第四章介绍了DPP-Ⅳ酶的氨甲基嘧啶类非肽类抑制剂的结构与活性关系及相关结合模式，采用分子动力学、自由能计算和能量分解等方法，比较研究了氨甲基嘧啶类非肽类的五个代表性衍生物与DPP-Ⅳ的结合模式差异，研究结果表明抑制剂与Tyr547和Tyr666等关键残基的范德华相互作用是区分抑制剂的结合亲和力差异的重要因素。第五章总结与展望。