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背景:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是起源于髓系造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病,也是成人急性白血病中最常见的类型。在全世界范围内,每年都有大约30万的患者被确诊为AML。AML具有起病急、病情重、易复发等特点,预后较差。因此,如何在AML确诊后及时有效地控制病情并预防疾病复发是目前临床AML治疗过程中面临的一项严峻挑战。根据NCCN指南,目前AML治疗策略主要包括:诱导缓解治疗、缓解后的巩固治疗、挽救治疗、中枢神经系统白血病的预防以及监测、支持治疗、造血干细胞移植等。近几十年来,国际上普遍认可的AML的诱导缓解治疗始终以"3+7"方案为主,即标准剂量的阿糖胞苷(Ara-c,d1-7)联合蒽环或蒽醌类的药物(d1-3)。随着AML治疗水平的提高,约60%-80%的患者经诱导缓解阶段的治疗后可达到完全缓解(complete remission,CR)。然而,绝大多数完全缓解后的患者若未行后续的巩固治疗,病情将会在6-12月以内复发。而一旦复发,病人的耐药性会显著增加,预后极差。因此,AML完全缓解后的巩固治疗始终是AML治疗当中不可忽视的环节。国内外各项临床试验以及大样本的数据显示,含有大剂量阿糖胞苷(High Dose Ara-c,HDAra-c)的化疗方案是目前临床上AML巩固治疗阶段最主要的治疗方案。然而,阿糖胞苷(Ara-c)具有多种不良反应,包括血液学毒性、胃肠道不良反应、皮疹、结膜炎、发热、肾毒性、口腔溃疡等等。大剂量阿糖胞苷应用时会引起严重的骨髓抑制,表现为贫血、粒细胞缺乏、血小板减少等,从而造成一系列的不良反应。国内外目前针对不同剂量、不同疗程Ara-c在AML巩固治疗阶段疗效和不良反应的报道很多,但尚未有一个统一的结论。因此关于阿糖胞苷在AML患者巩固治疗阶段应用剂量、疗程的选择尚未达成完全统一的共识,还有许多问题有待探索和解决。目的:本研究旨在分析山东大学齐鲁医院85例初诊AML(非M3型)患者巩固化疗阶段采用不同剂量、不同疗程的阿糖胞苷的疗效和不良反应,以期探索出阿糖胞苷巩固化疗的最佳方案,从而对AML的临床治疗具有借鉴和参考价值。方法:收集山东大学齐鲁医院自2010年1月至2016年12月期间收治的初诊的急性髓系白血病AML病例85例,均经MICM标准确诊为AML(非M3型)。所有的患者经诱导缓解治疗后均达到CR,巩固治疗阶段分别应用含有不同剂量、不同疗程Ara-c单药或联合的方案化疗。收集患者的年龄、性别、初诊时血常规(白细胞、血红蛋白、血小板)、骨髓原始细胞、染色体、融合基因等各项临床资料,并通过电话、门诊等方式对患者进行随访。根据巩固治疗阶段应用Ara-c剂量、疗程的不同对患者进行分组:(1)根据Ara-c单次剂量不同将85例患者分为 2 组,HDAra-c 组(2-3g/m2q12h,d1-3)和非 HDAra-c 组(中、标准剂量);(2)HDAra-c组根据总累积剂量不同分为3组,HDAra-c-1组(累积剂量<18 g/m2),HDAra-c-2 组(累积剂量 18-36g/m2)和 HDAra-c-3 组(累积剂量≥36g/m2);(3)HDAra-c组根据疗程的不同分为2组,HDAra-c疗程1组(1-2个疗程)和HDAra-c疗程2组(3-4个疗程)(4)非HDAra-c组根据总累积剂量不同分为3组,非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2),非HDAra-c-2组(累积剂量9-18g/m2)以及非HDAra-c-3组(累积剂量≥18g/m2)。对上述各个分组的患者的无复发生存率(relapse-free survival,RFS)和总生存率(overall survival,OS)等指标进行对比评估,并分析HDAra-c组化疗期间的不良事件。结果:1.本研究共收集85例初诊AML患者,年龄在14-60岁,中位年龄38岁。随访时间为83个月,中位随访时间42个月。患者总体1年的RFS率和OS率分别为83.2%和84.7%;2年的RFS率和OS率分别为59.7%和78.6%。患者总体未达到中位总体生存期(OS)。2.各分组之间疗效对比(1)按 Ara-c 单次剂量不同分为 2 组,HDAra-c 组(2-3g/m2q12h,d1-3)53例患者,非HDAra-c组(中、标准剂量)有32例患者。HDAra-c组与非HDAra-c组RFS率和OS率相对比:HDAra-c组患者1年的RFS率为87.6%,2年的RFS率为66.6%;非HDAra-c组1年的RFS率为67.3%,2年的RFS率为50.5%。两组对比,HDAra-c组在2年RFS率上有显著优势(66.6%vs50.5%.P=0.006)。COX多因素分析单次剂量分组对患者的RFS来说是独立的影响因素(P=0.004,HR=0.347.95%CI 0.170-0.708)。HDAra-c 组患者1年的OS率为89.5%,2年的OS率77.2%;非HDAra-c组1年的OS率为78.7%,2年的OS率62.7%。HDAra-c组相对于非HDAra-c组在2年OS率优势也较为明显(77.2%vs62.7%.P=0.043)。COX多因素分析单次剂量分组对患者的 OS 来说是潜在的影响因素(P=0.093,HR=0.467,95%CI 0.192-1.137)。(2)HDAra-c组按照总累积剂量分为3组:HDAra-c-1组(累积剂量<18 g/m2)共16例,HDAra-c-2组(累积剂量18-36g/m2)共18例,HDAra-c-3组(累积剂量≥36g/m2)共19例。对三组之间RFS和OS进行对比分析:在RFS上,HDAra-c-3组(累积剂量≥36g/m2)显著优于HDAra-c-1组(累积剂量<18 g/m2)(P=0.041);HDAra-c-2 组(累积剂量 18-36g/m2)与 HDAra-c-1 组(累积剂量<18 g/m2)相比较,差异虽无显著统计学意义,但有改善的趋势(P=0.069);HDAra-c-3 组(累积剂量≥36g/m2)与 HDAra-c-2 组(累积剂量18-36g/m2)相比在RFS上无显著优势(P=0.103)。COX多因素分析提示总累积剂量是RFS的潜在影响因素(总P=0.066,HDAra-c-1组vs HDAra-c-3组:P=0.062,HR=4.297,95%CI 0.932-19.808;HDAra-c-2 组 vs HDAra-c-3 组:P=0.020,HR=7.904,95%CI 1.378-45.345)。在 OS 上,HDAra-c-3 组(累积剂量≥36g/m2)与另外两组相比较差异无显著统计学意义(总P=0.772,HDAra-c-1组vs HDAra-c-3 组:P=0.420,HR=1.854,95%CI 0.414-8.306;HDAra-c-2 组 w HDAra-c-3 组:P=0.654,HR=1.443,95%CI 0.290-7.172)。(3)HDAra-c组按照疗程分为2组:HDAra-c疗程1组(1-2个疗程)31例,HDAra-c疗程2组(3-4个疗程)22例。对比两个疗程组之间RFS和OS,得出结果:在RFS上,疗程2组(3-4个疗程)比疗程1组(1-2个疗程)有显著优势(P=0.03),差异有统计学意义。COX多因素分析提示疗程分组是RFS的潜在影响因素(P=0.098,HR=0.615,95%CI 0.346-1.093)。在 OS 上,疗程 2 组(3-4个疗程)相比于疗程1组(1-2个疗程)无显著优势(P=0.228)。(4)非HDAra-c组按照总累积剂量分为3组:非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2)17 例,非 HDAra-c-2 组(累积剂量 9-18g/m2)5 例,非 HDAra-c-3 组(累积剂量≥18g/m2)10例。对比3组之间RFS和OS:在RFS上,非HDAra-c-3组(累积剂量≥18g/m2)上与非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2)和非HDAra-c-2组(累积剂量9-18g/m2)之间对比均有显著优势(非HDAra-c-1组vs非HDAra-c-3组:P=0.002;非HDAra-c-2组vs非HDAra-c-3组:P=0.04),差异有统计学意义。非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2)和非HDAra-c-2组(累积剂量9-18g/m2)之间在RFS上无显著优势(P=0.850)。COX多因素分析提示累积剂量分组是RFS的主要影响因素(P=0.047,HR=2.013,95%CI 1.009-4.017)。在OS,非HDAra-c-3组(累积剂量≥18g/m2)相对于非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2)有显著优势(P=0.027)。非HDAra-c-3组(累积剂量≥18g/m2)与非HDAra-c-2组(累积剂量9-18g/m2)以及非HDAra-c-1组(累积剂量<9g/m2)与非HDAra-c-2组(累积剂量9-18g/m2)之间对比差异无显著统计学意义。3.HDAra-c组不良反应发生情况:(1)患者HDAra-c巩固化疗后的血液学不良反应:Ⅳ度骨髓抑制的发生率为 84.9%,NEU<0.5*109/L、NEU<0.2*109/L 以及 PLT<20*109/L 的中位持续时间分别为 7(2-14)d、6(1-12)d 以及 6(2-]3)d。(2)患者HDAra-c巩固化疗后的非血液学不良反应:化疗后粒缺期感染(上呼吸道感染、肺部感染、肛周感染等)率88.7%,发热率81.1%,肝脏毒性的发生率为32%,Ⅰ～Ⅲ级胃肠道不良反应的发生率为26.4%,皮疹发生率11.3%,结膜炎发生率9.4%。无严重心功能不全以及神经系统毒性发生。结论:1.巩固化疗阶段应用HDAra-c相对于非HDAra-c化疗方案在提高AML(非M3)患者的RFS率和OS率上有较显著的优势。2.HDAra-c累积剂量≥36g/m2相对于HDAra-c累积剂量<18 g/m2在延长AML(非M3)患者的RFS上有显著优势;HDAra-c3-4个疗程相对于HDAra-c 1-2个疗程化疗方案在延长RFS上也有显著优势。3.AML(非M3)患者可耐受HDAra-c巩固治疗。