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组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传信息，调控许多生物学过程。这些修饰是由甲基转移酶加上，由去甲基化酶去除。全基因组水平组蛋白甲基化修饰的改变在癌症中普遍发生并且与病人的生存期以及预后相关。相应的，组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶也经常在癌症中发生异常表达、异位或突变。目前已经发现甲基转移酶可以作为癌基因或者抑癌基因，甚至作为药靶治疗肿瘤;而另一方面，组蛋白去甲基化酶虽然在癌症中发生缺失突变，但是缺失能否引起肿瘤目前不清楚。其中组蛋白H3第27位赖氨酸的二、三甲基化(H3K27me2/3)特异的去甲基化酶UTX就在多种癌症组织里有缺失突变，并且被认为是肿瘤的driver，可以抑制T细胞白血病的发展，但是UTX缺失能否引起肿瘤并不清楚。为了研究这个问题，我们构建了Utx敲除的细胞和小鼠。我们发现在小鼠胚胎成纤维细胞（Mouse Embryonic Fibroblasts，MEFs）中敲除Utx导致细胞生长停滞，发生衰老，敲除p53能完全阻断衰老表型;但是Utx和p53双敲的MEF不能发生癌变转化。而对于已经转化的细胞，敲除Utx能促进细胞生长，说明Utx可以抑制肿瘤的发展。在小鼠中敲除Utx导致小鼠得慢性粒细胞单核细胞白血病（简称慢粒单，属于髓系白血病），发生脾脏肿大，中性粒细胞和单核细胞增多，红系细胞减少，髓外造血。Utx敲除的小鼠半年后才能看到慢粒单的表型，我们推测其中可能有其他分子的协助(second hit)。为了寻找这个second hit，我们分析了病人样本的测序数据，相比于没有UTX突变的样品，有突变的样品中P53突变率更高，提示P53突变可能对于UTX突变的肿瘤有作用。为了直接验证这一假设，我们构建了Utx和p53双敲的小鼠模型，发现p53敲除确实能促进Utx缺失引起的慢粒单。为了研究癌细胞的来源，我们检测了发病前的小鼠体内各种类型的细胞数量，发现Utx缺失导致造血干细胞数量明显增多，自我更新能力增加;并且粒细胞和单核细胞的前体细胞也增多，红系前体减少，说明造血干细胞具有往髓系分化的倾向。通过研究干细胞中差异表达的基因，我们发现Utx缺失导致调控干细胞自我更新和髓系分化的基因表达上调，调控红系分化的基因下调。因为Utx通常被认为能激活转录，我们筛选下调的基因，通过染色质免疫沉淀偶联定量PCR实验证明Utx能直接调控红系重要转录因子Gata1和Zfpm1的表达，敲除Utx导致这两个基因启动子区抑制性修饰H3K27me3变多，而激活性修饰H3K4me3减少。我们的研究表明Utx通过调控造血干细胞自我更新和分化来抑制CMML的发生。