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在哺乳动物进化历程中，毛角蛋白和IRS角蛋白的变异不产生致死效应而容易保留下来。本研究中，系统地比较了10种哺乳动物Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白基因的染色体图谱。哺乳动物Ⅰ型角蛋白基因均排列在同一条染色体上，且排列的顺序基本一致，反映出进化中的保守性。哺乳动物Ⅰ型毛角蛋白基因簇位于KRT23与KRT13/KRT15基因之间；KRT33、KRT34、KRT31、KRT37、KRT38、KRT32、KRT35、KRT36基因簇和KRT39、KRT40基因簇之间被一个KAP基因簇分隔开：Ⅰ型IRS角蛋白基因簇位于KRT24与KRT10基因之间；即使其中某个或某几个基因的缺失都不影响这种固有的排布，而且染色体上缺失基因的部位会留下一定长度的空缺位置，这种保守的位置信息与基因的进化起源形成密切的联系。通过同源搜索发现Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白基因不是哺乳动物特有，鸟类和爬行类中都存在它们的同源基因或基因片段。啮齿目中有功能的毛角蛋白数量明显少于其它哺乳动物。人的Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白数量与其它灵长类的相当。
哺乳动物Ⅰ型毛角蛋白KRT31～38基因的GC含量远高于KRT39、40及IRS角蛋白基因，表明前者的基因转换频率应高于后者。鸭嘴兽的Ⅰ型毛角蛋白和IRS角蛋白基因GC含量都远高于负鼠的。Ⅰ型毛角蛋白和IRS角蛋白基因的内含子数目均保守。
进化树分析表明KRT39、KRT40基因簇和KRT33、KRT34、KRT31、KRT37、KRT38、KRT32、KRT35、KRT36基因簇形成两个独立的进化单元，分别由两个祖先基因进化而来，这和它们在染色体上的分布相一致。KRT39、KRT40、KRT32、KRT35、KRT36基因产生于哺乳动物物种分化之前，进化树基本反映了物种进化的关系。而KRT33、KRT34、KRT31基因是最晚进化出来的毛角蛋白基因，它们的分化明显晚于哺乳动物物种的分化，目前仍然非常活跃。
人角蛋白的进化树反映出Ⅰ型IRS角蛋白起源于KRT24。哺乳动物Ⅰ型IRS角蛋白25～28在进化树中形成独立的分支，表明它们在哺乳动物物种分化之前就已经分化，在鸟类和爬行类基因组上也存在高度同源的序列，表明Ⅰ型IRS的祖先基因早在爬行类就已经存在。Ⅰ型毛角蛋白和IRS角蛋白基因的启动子序列有差异表明它们表达调控的机制有所不同。
Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白基因的同源序列在爬行类动物就存在，因此哺乳动物的祖先应该拥有多样化的KRT基因家族。通过哺乳动物与爬行动物和鸟类基因组上Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白基因的比较，表明进化出功能上有差别的毛角蛋白和IRS角蛋白基因可能是是形成毛发的前提条件。Ⅰ型毛角蛋白及IRS角蛋白基因分子进化的研究为研究毛发的起源和进化提供了新的证据。