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老年性痴呆（Alzheimer’s disease,AD）是常见的中枢神经变性疾病，其确切的病因不清。研究发现，AD患者基底前脑胆碱能神经元死亡明显，兴奋性毒性损伤是导致神经元损伤与AD发病的重要因素。神经激肽是包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激肽A(Neurokinin-2,NK2)、神经激肽B(Neurokinin-3,NK3)的速激肽家族，其生物学效应由相应的NK1、NK2和NK3受体来介导。研究表明，神经激肽-神经激肽受体在基底前脑胆碱能神经元分布丰富，但其功能尚不清楚。
我们课题组以往的实验研究发现，神经激肽在调节基底核纹状体和黑质神经元兴奋性毒性损伤中具有重要作用。进一步探讨神经激肽对基底前脑胆碱能神经元兴奋性毒性的调节作用，对于揭示AD的病理发生机制和探索其治疗策略，具有重要意义。
因此，本研究采用海人藻酸（kainic acid,KA）诱导兴奋性毒性小鼠模型、分别给予NK1、NK3受体特异性激动剂（septide、senktide），NK3受体拮抗剂(SB218795)干预方法、Fluoro-Jade B染色、免疫荧光双标记与激光共聚焦显微镜等技术，观察分析了神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的调节作用及其可能机制。
主要结果如下：
1.神经激肽NK1、NK3 受体与离子型谷氨酸受体共存于基底前脑神经元。细胞计数结果表明，约57-95％NK1 受体阳性神经元表达AMPA 受体亚基GluR1、2、3、4，约14％-77％NK3 受体阳性神经元表达AMPA 受体亚基GluR1、2、3 和NMDA 受体亚基NR1。
2.神经激肽NK1、NK3 对KA 注射诱导基底前脑神经元兴奋性毒性损伤产生不同的调节作用。NK1 受体激动剂具有神经保护作用，而NK3 受体激动剂具有兴奋性毒性的协同效应。
结果表明：与KA 注射组相比，NK1 受体激动剂septide 干预组的Fluoro-JadeB 阳性神经元数量减少，ChAT 阳性神经元存活率增加（28％）。
而NK3 受体激动剂senktide 处理组Fluoro-Jade B 阳性神经元数目增多，ChAT 阳性神经元存活率减少（22％）。NK3 受体拮抗剂SB218795 处理组Fluoro-Jade B 阳性神经元降低，ChAT 阳性神经元存活率增加（18％）。
3.应用不同的双标记方法分析，几乎全部（约100％）基底前脑死亡细胞为神经元，Fluoro-Jade B 染色神经元数量与磷酸化NMDA 受体上调和D-serine 阳性神经元具有密切关系（正相关）。
初步结论：
1.神经激肽NK1、NK3 受体和谷氨酸AMPA、NMDA 受体共存于基底前脑神经元，提供了神经激肽调节兴奋性信号的受体学基础。
2.神经激肽NK1、NK3 对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤具有不同的调节作用，其中NK1 具有神经保护作用，而NK3 则具有兴奋性神经毒性的协同效应。
本研究提供了神经激肽NK1、NK3 调节基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的新证据，对于揭示AD 的病理发生机制和进一步探索AD 治疗的药物干预靶位，均具有重要意义。