【摘 要】
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研究背景和目的暴发性心肌炎是心肌炎的危重类型,主要特点是病情急,进展快,患者短期内即可出现明显血流动力学紊乱,极易发生心泵功能衰竭和心源性休克而致死亡。研究显示,与非暴发性心肌炎患者相比,暴发性心肌炎患者有着更高的死亡率,短期和长期心脏移植率也更高。暴发性心肌炎和非暴发性心肌炎在病因学上并无明显差别,已知的最常见病因是以CVB3和PVB19为主的病毒感染。心肌炎均多发于青壮年和儿童,男女发病率无明
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研究背景和目的暴发性心肌炎是心肌炎的危重类型,主要特点是病情急,进展快,患者短期内即可出现明显血流动力学紊乱,极易发生心泵功能衰竭和心源性休克而致死亡。研究显示,与非暴发性心肌炎患者相比,暴发性心肌炎患者有着更高的死亡率,短期和长期心脏移植率也更高。暴发性心肌炎和非暴发性心肌炎在病因学上并无明显差别,已知的最常见病因是以CVB3和PVB19为主的病毒感染。心肌炎均多发于青壮年和儿童,男女发病率无明显差异。但为何相似的病因下其疾病严重程度出现如此大的差异目前尚不明确。目前认为,免疫反应过度激活形成的炎症风暴可能在暴发性心肌炎的发病机制中起着重要作用。但目前暴发性心肌炎发病过程中心脏中浸润的各种免疫细胞的种类、数目和其所起到的作用均未阐明。本研究旨在在所建立的动物模型中通过转录组测序和单细胞测序揭示暴发性心肌炎的心脏炎症特点和免疫图谱,进而对暴发性心肌炎中各类免疫细胞的功能进行初步探讨,以期构建暴发性心肌炎的关键炎症网络及寻找潜在的治疗靶点。实验方法及结果1.首先,我们通过CVB3腹腔注射的方法分别构建了C57BL/6、BALB/c和A/J心肌炎小鼠模型。超声和HE染色结果显示,和其他两种小鼠相比,A/J小鼠在CVB3腹腔注射后心脏免疫细胞浸润更重,心功能更差,死亡率极高,接近人类暴发性心肌炎表现。因此,我们可以使用A/J小鼠来构建模拟临床上暴发性心肌炎表型的小鼠模型。2.为了探究非暴发性心肌炎和暴发性心肌炎发病机制上的差别,我们建立了非暴发性心肌炎和暴发性心肌炎动物模型,对非暴发性心肌炎C57BL/6小鼠模型,非暴发性心肌炎BALB/c小鼠模型和暴发性心肌炎A/J小鼠模型的心脏组织进行了全测序,发现和非暴发性心肌炎相比,暴发性心肌炎小鼠心脏中出现了明显的代谢通路的变化和更强的炎症通路的激活,提示代谢通路的改变和更高水平的免疫活化导致的炎症因子风暴可能是暴发性心肌炎病情更重的原因。3.对暴发性心肌炎A/J小鼠心脏中浸润的CD45+的免疫细胞进行了单细胞测序。结合免疫组织化学染色等方法,建立暴发性心肌炎小鼠心脏炎症细胞浸润图谱。结果显示各种常见的免疫细胞在暴发性心肌炎小鼠心脏中都有浸润,以单核巨噬细胞数目最多。4.随后我们对浸润数目最多的单核巨噬细胞进行了进一步分析。结果显示,暴发性心肌炎小鼠心脏中的单核/巨噬细胞亚群和对照组相比出现了显著变化,促炎性单核细胞的比例明显增加。5.为了更全面的解析暴发性心肌炎心脏中浸润的免疫细胞,我们对除了单核巨噬细胞以外的免疫细胞也进行了进一步的分析。结果提示T细胞可能在暴发性心肌炎的发生过程中起着促炎和抗炎双重作用。6.为了进一步寻找与暴发性心肌炎发病相关的核心免疫细胞群,我们分析了各群免疫细胞的趋化因子和趋化因子受体表达情况。结果显示单核巨噬细胞可以通过释放多种趋化因子来趋化各类免疫细胞,在暴发性心肌炎的进程中可能起到核心作用。实验结论代谢通路的改变和更高水平的免疫反应活化可能是暴发性心肌炎病情更重的原因。单核巨噬细胞可能在暴发性心肌炎发病过程起着核心作用。因此,靶向单核巨噬细胞的干预可能是暴发性心肌炎治疗的潜在新措施。
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