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研究背景：近10年来,全球范围内,慢性肾脏病(CKD)的患病率呈持续增长的趋势。在2007-2010年,在美国地区成年人CKD的患病率已经上升到14%。在我国,2012年张露霞等研究发现CKD在我国成年人中的患病率10.8%,对上海浦东新区、广西省的城市和乡镇地区的调查显示CKD在成年人群中患病率分别达到11%和14.4%,CKD已经成为我们国家常见的疾病之一。但CKD患者如果未能得到及时有效治疗,最终转为终末期肾脏病,需要接受透析或移植治疗,不仅患者的生活质量会显著下降,患者的社会劳动能力也受到很大影响,而且治疗CKD需要高额的医疗费用,给个人和国家均带来了沉重的经济压力。CKD患者也增加了心血管疾病发生的危险性,心血管疾病(CVD)是CKD患者的主要并发症以及主要死亡原因之一。尤其是当CKD持续进展进入到尿毒症即终末期肾病(ESRD)阶段,心血管疾病导致的死亡率占ESRD总病死率的45%-50%,其病死率高出一般人群的10-20倍[12]。在CKD心血管并发症中,尿毒症心肌病是终末期肾病(ESRD)特别是透析患者的首位死亡原因,其最显著特征是左室肥厚(LVH)。LVH是ESRD和透析患者生存率降低的一个独立危险因素,其致病因素较为复杂。LVH在CKD早、中期开始出现,至慢性肾功能衰竭尿毒症期透析病人LVH的发生率达74%,LVH导致了心室舒张功能紊乱、心律失常和心衰的出现。以往的研究发现,尿毒症LVH的发生主要与此类患者普遍存在的高血压和高容量负荷有关,但单纯控制血压和减轻容量负荷并不能显著改善LVH。尿毒症患者LVH出现的可能原因有除了体内甲状旁腺激素继发性升高、钙磷代谢异常和氧化应激反应外可能,微炎症状态是一个重要因素。研究表明,LVH与微炎症状态密切相关,而巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是微炎症状态下升高的细胞因子的上游促炎因子,ESRD患者中MIF-173CC基因型表达上调,与血清中微炎症状态的炎症因子标记物超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平直接相关。在研究自身免疫性巨细胞性心肌炎时发现,注射MIF中和抗体后,心肌炎症病变显著减轻。研究发现,推测通过阻断尿毒症患者体内MIF的作用可能会减轻尿毒症心肌病的病变程度,可能是治疗尿毒症心肌病的新的研究方向,但目前尚无相关研究。研究目的：本研究旨在通过研究终末期肾病患者血清MIF与炎症标记物hs-CRP和心肌肥厚的相关性,探讨炎症因子MIF、hs-CRP对终末期肾脏病患者心室重塑的影响,探寻尿毒症心肌病的动态评价指标,对进一步有效治疗尿毒症心肌病具有重要的理论与现实意义。研究方法：1.选择2014年10月至2015年8月期间在山东省泰安市中心医院、青岛市中心医院肾病内科住院的144例终末期肾病患者为研究组。并且选取了30名性别和年龄都与终末期肾病患者符合的健康志愿者作为健康对照组。所有的被研究者均按纳入标准入组并排除不符合入组要求的患者。根据ESRD患者是否进行透析及透析情况将研究组分为终末期肾脏病未透析组(ND,n=63),血液透析组(HD,n=51)和腹膜透析组(PD,n=30),其中血液透析组患者均行低通量血液透析。2.检测指标：(1)收集患者的临床资料和生化指标,包括年龄,性别,血压等。同时分别在泰安市和青岛市中心医院检验科,采用SYSMEX XE2100血液分析仪及配套试剂,分析检测红细胞、血红蛋白等；(2)在泰安市和青岛市中心医院检验科,严格按照ROCHE COBAS 8000全自动电化学发光免疫分析仪及ROCHE配套试剂的常规操作步骤进行操作,检测总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),高密度脂蛋白(HDL),低密度脂蛋白(LDL),极低密度脂蛋白(VLDL),载脂蛋白A (APOA),载脂蛋白B(APOB),脂蛋白(α)(LP(α)),前白蛋白(PA),白蛋白(ALB),钾离子(K+),钠离子(Na+),氯离子(Cl-),钙离子(Ca2+),镁离子(Mg2+),磷离子(p3+),尿素氮(BUN),肌酐(Cr),尿酸(UA),β2-微球蛋白(β2-MG),胱抑素C (CysC);使用免疫比浊法检测不同组间的超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,hs-CRP的正常值小于3mg/L；(3)在北医三院实验室,采用液相芯片技术(美国Bio-plex悬浮蛋白芯片系统)检测ESRD患者及健康对照血清MIF水平,通过采用该公司的Bio-Plex human cytokinemulti-plex试剂盒,相应的Bio-Plex cytokines试剂盒及对应的检测仪器,检测不同组别之间的血浆MIF的水平,美国Bio-plex悬浮蛋白芯片技术可实现在一个反应池中同时检测同一标本中的多种细胞因子进行定性、定量的检测,通过在不同荧光编码的微球上进行抗原与抗体,配体与受体,酶与底物,核酸杂交反应,并使红,绿两束激光分别检测微球编码,报告荧光,从而实现定性和定量的目的。该液相芯片技术用于检测细胞因子时大致可分为三步,首先将探针分子固定于芯片表面,其次通过红,绿两束激光分别检测微球编码,再激发荧光的发生,实现荧光报告。数据分析系统应用了Bio-Plex的管理软件(version 4.0),使得检测的敏感性在10pg/mL以下,能够准确检测的细胞因子的浓度范围达到1-32000pg/mL;(4)超声心动图检查：所有患者均采用IU22超声系统(飞利浦医疗系统,波塞尔,华盛顿州,美国)测定左心室舒张末期内径(LVDD),室间隔厚度(IVST),左室射血分数(LVEF%)和左室后壁厚度(LVPWT)。所有测量均由有经验的超声医生进行,重复三次取平均值。左室质量(LVM)由公式计算出,LVM=0.8{1.04×[(LVDD+ IVST+LVPWT)3-LVDD3]}+06,除以体表面积为左室质量指数(LVMI)。左室肥厚诊断条件：男性左室质量指数>134g/m2,女性左室质量指数>110g/m2。按上述标准将对象分为左室肥厚组和非肥厚组。尿毒症心肌病的诊断标准按照既往的标准[35]。3.数据分析：统计分析采用SPSS21.0分析软件。正态分布的变量用均数±标准差表示,非正态分布的变量用中位数和范围表示。MIF、hs-CRP等非正态分布的变量组间比较采用Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis检验。Spearman秩相关检验用于连续和有序变量。logistic回归分析用于确定相对危险度(RR)。P<0.05为差异有统计学意义。研究结果：1.共纳入符合标准的ESRD患者144例,其中男性80例(55.6%),女性64例(44.4%),年龄在19-86岁之间,平均年龄55.3±15.9岁。根据ESRD患者是否进行透析及透析情况,将入选者分为三组：终末期肾脏病未透析组,血液透析组,腹膜透析组。三组之间在年龄和性别上没有统计学差异。在这三组中,导致慢性肾脏病的原发病的主要以慢性肾小球肾炎和高血压肾损害为主。2.ESRD患者血清MIF和hs-CRP水平：经过Kruskal-Wallis检验,结果表明终末期肾病未透析组,腹膜透析组,血液透析组三组与对照组相比较,MIF水平具有统计学意义(p<0.05),三组之间两两比较,结果显示终末期肾病未透析组、血液透析组与和腹膜透析组血清MIF相比较,MIF水平均有统计学意义差异(p<0.05)。经过Kruskal-Wallis检验,我们发现hs-CRP的水平终末期肾病未透析组,腹膜透析组,血液透析组和健康对照组相比,差异具有统计学意义(p<0.05),但是终末期肾病未透析组,血液透析组和腹膜透析组之间两两比较,hs-CRP差异无统计学意义(p>0.05)。3.血清MIF水平与各项临床指标的相关分析结果：经过spearman等级相关性分析,E SRD患者血清MIF水平与收缩压,舒张压,红细胞计数,总胆固醇,甘油三酯,载脂蛋白A,载脂蛋白B,肌酐,尿酸,β2微球蛋白,胱抑素C,钠,氯,钙,镁,磷,左心室舒张末期内径,室间隔厚度,左室后壁厚度,左室射血分数之间无相关性(P>0.05)。但是血清MIF水平与超敏C反应蛋白,血钾和尿素氮呈正相关(p<0.05),与血红蛋白,白蛋白之间呈负相关(p<0.05)。4.血清MIF水平与左心室肥厚的关系：根据超声结果将ESRD患者分为左心室肥厚患者和非左心室肥厚患者,伴有左心室肥厚的ESR D患者血清MIF水平1186.0(170.0-3862.0) pg/mL,明显高于非左室肥厚的ESRD患者228.5(55.0-2079.0)pg/mL (P<0.05)。血清MIF水平与左心室质量指数呈正相关。血清MIF大于1100pg/mL作为异常,低于或等于1100pg/mL为正常,logistic回归分析用于验证血清MIF对左室肥厚的相对危险度(RR)。结果表明,当考虑优势比(OR)时,高水平的血清MIF左室肥厚的发病率是低水平的血清MIF13.063倍,结果显示MIF进入回归模型且有统计学意义(p<0.05),提示血清MIF与ESRD患者的左室肥厚有相关性,血清MIF是ESRD患者左室肥厚的危险因素。结论：1.终末期肾病(ESRD)患者的血清MIF和hs-CRP水平明显升高,表明ESRD患者具有高MIF血症和微炎症状态。2.终末期肾病(ESRD)患者的血清MIF和hs-CRP可能共同参与了ESRD患者左心室肥厚的发生和发展。3.血清高MIF水平是ESRD患者左心室肥厚病变的危险因素。阻断尿毒症患者体内MIF的作用可能会减轻尿毒症心肌病的病变程度,从而为治疗尿毒症心肌病患者提供了临床依据和理论基础。