论文部分内容阅读
甲磺酸胺银杏内酯B(XQ-1H)为半合成的新化合物，国内外尚未上市，为银杏内酯B(GB)的衍生物，可用于抗血小板聚集和和缺血脑血管疾病的治疗。修饰后的新化合物的水溶性较银杏内酯B显著提高，增加了该品种的使用范围。本研究在合成工艺探索的基础上，进行了较全面的药效学和毒理学研究，为该新化合物的药学应用奠定了基础，目前该化合物已获得一类新药临床批件。 1、合成工艺研究及目标化合物结构确证研究 甲磺酸胺银杏内酯B的合成是从银杏内酯B开始，选择活性高的10位羟基作为衍生基团，在碱性条件下，用卤化物与其反应形成醚化物。得到含胺基的银杏内酯B衍生物，此衍生物与甲磺酸成盐后形成甲磺酸胺银杏内酯B。该法合成步骤少，反应条件简单，收率较高。 按照甲磺酸胺银杏内酯B分子式C24H330N·CH4O3S计算，C、H和N元素分析的实验结果表明样品的组成与理论值相符。经红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、热分析等检测及X-射线衍射分析，所得图谱均能得到合理分析，综合解析证明样品即C24H330N·CH4O3S。中间体的单晶衍射试验表明XQ-1H经银杏内酯B衍生化后，空间结构没发生变化。 2、药效学研究 研究了化合物对血小板功能的影响:考察了对血小板聚集功能、粘附功能和释放功能的抑制作用，以及对血栓形成的抑制作用，结果表明，甲磺酸胺银杏内酯B静注给药具有抗血小板聚集、抗血小板粘附、抗血小板释放、抗血栓、抗凝血等作用，其药效优于银杏内酯B。甲磺酸胺银杏内酯B中剂量组药效和注射用曲克芦丁和注射用尼莫地平药效等效。根据动物体内药效和体外药效试验结果，折合临床人体等效剂量（以成人60kg计）约为80mg/天。 甲磺酸胺银杏内酯B机理研究实验结果表明:XQ-1H、GB与血小板膜PAF受体均有竞争性拮抗作用。在PAF体内竞争性拮抗作用中XQ-1H与GB效价比达到8∶1。 3、安全性评价 进行了Beagle犬静脉注射一个月长毒伴随毒代动力学研究，试验结果表明，血液生化测定结果显示高剂量组表现出一定的肝毒性。高剂量组全部以及中剂量组雄性动物给药后出现—过性的过敏症状。高、中剂量组部分动物摄食量减少，其它各检测指标均未发现药物相关的异常改变。病理检查结果表明，高、中、低剂量组经静脉注射给药1个月，未引起Beagle犬各受检脏器实质细胞变性、坏死，间质炎症反应。表明XQ-1H的用药安全窗更大。 血药浓度检测显示3个剂量组血药浓度未表现出明显的性别差异。各给药组的血药浓度均值逐渐降低。毒代结果表明，三次各给药组的t1/2z、ke均没有大的改变。连续给药一周后，受试物在动物体内的暴露量逐渐降低，消除增加，受试物在动物体内不存在蓄积。毒代动力学线性研究表明，不论单剂量（首次给药）还是多剂量重复给药后，甲磺酸胺银杏内酯B在40-160mg/kg剂量范围内的C5min、AUC与剂量均呈线性关系(R2＞0.99)。