【摘 要】
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准确计算蛋白与配体之间的相互作用一直以来是理论计算中一个亟待解决的难题,如果通过理论计算的方法能准确得到蛋白-配体的结合能,对药物设计有着重大意义,对此科研人员做了
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准确计算蛋白与配体之间的相互作用一直以来是理论计算中一个亟待解决的难题,如果通过理论计算的方法能准确得到蛋白-配体的结合能,对药物设计有着重大意义,对此科研人员做了大量的研究工作。在计算机辅助药物设计中,应用最广泛的评估结合亲和力的方法是分子对接中的经验打分函数,而众所周知的是,经验打分函数由于受到经验参数的限制,计算精度不高,为了解决这一问题,研究人员引入了量子力学的方法来评估结合亲和力,虽然高的理论级别能带来准确的计算结果,但是计算花费也会随之呈几何级数增长。因此,如何在计算精度和计算效率之间找到一个平衡点就显得尤为重要。对此,本文使用了一种基于“分而治之”方法与第一性原理量子力学相结合的研究策略来平衡计算精度与计算效率,即将ωB97X-D密度泛函理论与XO方法相结合用于计算蛋白-配体结合亲和力。本文主要目的为测试该方法在蛋白-配体的结合亲和力的评判能力,针对于此,模拟了两种虚拟药物设计场景在几类不同的测试集上进行了大量的测试。其一是针对先导化合物的发现场景,在CASF2016测试集上进行了普适性测试。该测试集一共包含57个不同的靶标蛋白,涵盖了当前药物研究中大多数热门靶标。每个靶标又包含5个抑制剂小分子,有着多样的药效团和丰富的抑制剂结构。既保证了测试体系的丰富性,又一定程度保证了数学统计意义。通过对每个靶标簇进行计算,并对计算所得的结合能进行排序,最后得到平均Spearman等级相关系数为0.68,显著优于文献报道的34种打分函数所得结果,充分证明了该方法的优势。其二是进行了先导化合物的优化测试。由于在实际的药物研发过程中,往往需要对一个苗头或先导化合物进行优化改造以期得到活性更高、特异性更强的抑制剂分子,因此需要理论计算方法能分辨骨架相同结构相似的两个化合物之间的活性差异。本文整理了以MCL-1和CDK2为靶标的两个抑制剂测试集,这两个测试集中抑制剂分子都分别含有一个共同骨架,具有数据量大(分别包含66、76个抑制剂)、实验活性数值分布较广的特性。在MCL-1测试集上计算所得的相对结合能与生物活性的Pearson相关系数为0.81,在CDK2测试集上计算所得的相对结合能与生物活性的Pearson相关系数为0.86。上述结果表明该策略可为先导化合物的优化提供有效的理论工具。
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