论文部分内容阅读
本论文在研究三唑并哒嗪类化合物2与c-Met晶体结构作用方式及其构效关系的基础上，设计合成了两类具有新颖结构的三唑并三嗪类化合物，研究了其在分子水平对酪氨酸激酶c-Met的抑制活性，对细胞增殖抑制活性和裸小鼠体内的抗肿瘤活性等，对三唑并三嗪与喹啉的连接方式进行了探索。 HGF/c-Met信号传导通路在原发性肿瘤的形成及继发转移过程中均起着至关重要的作用，对此通路的阻断已成为肿瘤学研究的重点所在。阻断该通路不仅能抑制肿瘤的生长，还能够有效抑制肿瘤的转移。目前c-Met酪氨酸激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的一个重要领域，近十几年来先后有二十余个药物进入临床研究。 我们以廉价易得的取代苯乙酮为原料，经过氧化、环化、缩合、关环等十余步反应合成了一类以醚连接喹啉与三唑并三嗪的A系列化合物。新化合物分子水平显示出较强的c-Met酪氨酸激酶抑制活性，其中26个化合物的活性强于JNJ38877605和AMG208。化合物也能有效抑制c-Met及其下游信号分子Erk1/2、STAT3及AKT等的磷酸化，并且对Met高表达的肿瘤细胞株增殖也有很好的抑制活性，但是遗憾的是A-2在裸小鼠体内试验中没有明显的抗肿瘤活性，推测是由于化合物的溶解度较差所致。 在前一部分工作的基础上，设计了一类以亚甲基和二氟亚甲基连接喹啉与三唑并三嗪的B系列化合物。在体外抗肿瘤活性测试中，化合物对c-Met显示出低纳摩尔水平的抑制活性;能有效抑制Met高表达的肿瘤细胞株的增殖，高选择性的c-Met酪氨酸激酶抑制剂B-23对多个肿瘤细胞株的增殖抑制活性强于SU11274，JNJ38877605，XL880和PF2341066等，IC50小于1nM。化合物B-23在裸小鼠体内显示有较强的抗肿瘤活性，能明显抑制入神经胶质瘤U87-MG和人非小细胞肺癌细胞EBC-1裸小鼠移植瘤的生长，并且对小鼠体重影响比JNJ38877605更小，显示出较小的毒性。同时，B系列化合物溶解度比醚连接的A系列化合物溶解度有较大的改善，成药性也有了较大的提高，是值得进一步研究的有价值的化合物。