【摘 要】
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帕唑帕尼(Pazopanib，商品名：Votrient)是由英国葛兰素史克公司研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，对多种受体酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，其中主要包括血管
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帕唑帕尼(Pazopanib，商品名：Votrient)是由英国葛兰素史克公司研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，对多种受体酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，其中主要包括血管内皮生长因子(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGFR)和干细胞因子受体(c-KIT)等，并在体外和临床试验中显示出广泛的抗癌活性。目前，此药已在多种类型肿瘤中进行了Ⅱ期和(或)Ⅲ期临床试验，并在治疗晚期肾细胞癌(ARCC)的研究中取得很好的疗效。2009年10月获FDA批准在美国上市，用于治疗晚期肾细胞癌。
本文对帕唑帕尼的合成路线和工艺进行了优化。改进后的帕唑帕尼合成路线为：以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑为起始原料，依次经N-甲基化、还原、亲核取代、N-甲基化、亲核取代/成盐等5步反应制得帕唑帕尼盐酸盐，反应的总收率为45％，其结构及含量经过核磁共振氢谱、质谱、红外、HPLC确证。此合成方法反应条件温和，实验操作简便，与文献比较收率有所提高(文献收率为36％)。
虽然用帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌在临床上表现出了良好的安全性和有效性，但仍存在一定的不足，如由其引起的肝中毒、腹泻、高血压、恶心、食欲不振、呕吐等不良反应，给患者带来很大的不便。因此，寻找更加安全、有效的该类药物对于晚期肾细胞癌患者具有重要的意义。本文以帕唑帕尼为母体，根据局部修饰和生物等排原理对其进行结构改造，共设计合成了21个帕唑帕尼类似物，并用均相时间分辨荧光法(HTRF)测定了这些化合物对酪氨酸激酶VEGFR-2磷酸化的抑制率，其中有6个表现出较高的活性，有较好的进一步研究与开发价值。
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