【摘 要】
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烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是许多重要代谢酶的辅酶。其氧化型NAD+接收细胞内许多分解代谢通路如糖酵解,三羧酸循环,脂肪酸氧化等释放的电子生成还原型NADH。呼吸链氧化NADH并将电子传递给氧气,从而再生NAD+维持细胞内的NADH/NAD+平衡。在呼吸链缺失或低氧时,NADH/NAD+比值升高,造成NADH还原应激（NADH reductive stress）导致细胞代谢紊乱。NADH还原应激
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烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是许多重要代谢酶的辅酶。其氧化型NAD+接收细胞内许多分解代谢通路如糖酵解,三羧酸循环,脂肪酸氧化等释放的电子生成还原型NADH。呼吸链氧化NADH并将电子传递给氧气,从而再生NAD+维持细胞内的NADH/NAD+平衡。在呼吸链缺失或低氧时,NADH/NAD+比值升高,造成NADH还原应激（NADH reductive stress）导致细胞代谢紊乱。NADH还原应激具有重要的生理和病理功能:线粒体疾病通常伴有呼吸链缺失和NADH 还原应激,再生NAD+是治疗线粒体疾病的靶标之一;此外,低氧环境下肿瘤细胞内的NADH还原应激抑制肿瘤生长,肿瘤细胞必须克服这一代谢障碍。但是,我们对不依赖呼吸链和氧气的内源NAD+再生通路知之甚少。我们通过分析人和酵母基因组中以NAD+为辅酶的氧化还原酶及其代谢通路以寻找潜在的NAD+再生通路,再进一步通过酵母,线虫,哺乳动物细胞和小鼠多个模型的实验验证,揭示了以葡糖糖为起始底物的甘油-3-磷酸（Glycerool-3-phosphate,Gro3P）合成通路是一条进化上保守的NAD+再生途径。我们发现呼吸链缺失或低氧时,NADH还原应激会促进Gro3P合成,同时将电子从NADH转移至Gro3P。在呼吸链缺失或低氧时,阻断Gro3P合成显著抑制酵母生长,缩短线虫寿命,抑制体外培养和体内移植的肿瘤细胞生长;在小鼠肝脏敲低Gro3P合成酶会显著加剧呼吸链抑制引发的NADH还原应激。我们发现Gro3P合成的一条下游途径Gro3P穿梭（Gro3P shuttle）能够特异缓解呼吸链复合物Ⅰ缺失导致的NADH还原应激。阻断Gro3P穿梭导致细胞对复合物Ⅰ的缺失更敏感。此外,我们意外发现在复合物Ⅰ缺失的细胞中促进Gro3P合成,能够增强Gro3P穿梭,降低NADH还原应激,从而缓解代谢紊乱和恢复细胞生长。我们进一步发现Gro3P合成酶在小鼠和人脑中的表达水平非常低。在体外培养的神经元中过表达Gro3P合成酶显著增强Gro3P穿梭,部分缓解复合物Ⅰ缺失导致的NADH还原应激及ATP下降。更重要的是,在复合物Ⅰ功能受损的小鼠模型Ndufs4-/-小鼠中,利用腺病毒相关病毒在小鼠脑中升高Gro3P合成酶的水平,显著抑制小鼠脑中的炎症反应,缓解小鼠的运动缺陷,维持小鼠体温,并显著延长小鼠寿命。综上,本论文揭示了 Gro3P代谢在维持NADH/NAD+氧化还原平衡中的关键且保守的作用,证明了缺乏Gro3P合成是导致神经细胞对复合物Ⅰ缺失敏感的一个重要因素,阐明了 Gro3P合成在肿瘤发生和线粒体疾病中的重要作用,并且为线粒体疾病的治疗提供了一个新的靶标。
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