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研究目的：抑郁症是一种以持续的情绪低落和脑功能障碍为主要临床特征的疾病,是危害人类健康的最常见的神经精神性疾病之一。其发病机制与大脑神经结构出现的广泛性变化密切相关,但其具体机制迄今尚未彻底阐明。越来越多的证据表明抑郁症与某些特殊脑区内突触可塑性引起的结构变化有关。最新研究发现应激刺激会导致包括前额叶皮质、海马和杏仁核在内的情绪调节关键性脑区的神经组织萎缩和神经细胞丢失,发生形态学的改变。本研究旨在成功建立慢性不可预知性温和刺激(CUMS)诱发的大鼠抑郁症模型的基础上,结合形态学、分子生物学和行为学等技术手段研究BDNF-Limk1-Actin信号途径对抑郁症大鼠神经结构可塑性的调节作用,同时探讨了姜黄素和neotrofin等神经保护药物在前额叶皮质以及杏仁核等相关脑区的神经保护及抗抑郁效应的机制。研究方法：将雄性Wistar大鼠随机分为空白对照组、CUMS组、药物处理组和溶剂对照组四组。除空白对照组外,CUMS组、药物处理组和溶剂对照组的大鼠均接受为期6周的慢性不可预知性温和应激刺激。每次刺激前30分钟给予药物处理组一定剂量的药物腹腔注射,溶剂对照组给予药物相对应的溶剂腹腔内注射。6周刺激完毕后对大鼠进行旷场实验、强迫游泳实验和糖水偏好实验等行为学测试,之后将大鼠麻醉取组织进行形态学和生物化学检测。通过免疫印迹和免疫荧光技术观察脑源性神经营养因子(BDNF).突触后密度蛋白95(PSD-95)、突触囊泡蛋白(synaptophysin, SYP)、p-limk1和p-cofilin蛋白表达水平的变化。运用RT-PCR技术进一步观察BDNF、PSD-95和SYP基因表达水平的变化。研究结果：(1)与空白对照组相比,CUMS组大鼠旷场实验中横向运动和纵向运动均明显减少(p<0.05)；强迫游泳实验中静止不动时间显著增长而游泳时间变短(p<0.05)；糖水偏好实验中糖水消耗量明显减少(p<0.05)。(2) WesternBlot结果显示,与空白对照组相比,6周的CUMS刺激导致大鼠杏仁核区域BDNF、PSD-95和SYP蛋白表达水平减少。而为期六周的神经保护药物neotrofin预处理可以明显改善CUMS抑郁症大鼠抑郁样行为表现,并显著逆转由CUMS刺激引起的杏仁核部位BDNF、PSD-95和SYP蛋白表达的降低。(3)Western Blot和免疫荧光结果显示,与空白对照组相比,6周的CUMS刺激导致大鼠前额叶皮质部位的BDNF、PSD-95、SYP、p-limkl和p-cofilin蛋白表达水平减少。同时,RT-PCR结果表明CUMS组大鼠前额叶皮质部位BDNF、PSD-95和SYP基因表达水平降低。(4)给予为期六周的姜黄素预处理可明显改善CUMS大鼠抑郁样行为的发生。免疫荧光和免疫印迹结果显示姜黄素治疗组前额叶皮质部位BDNF、PSD-95、SYP、p-limk1和p-cofilin蛋白表达水平均高于CUMS组和DMSO组动物。RT-PCR结果显示姜黄素治疗组前额叶皮质部位BDNF、PSD-95和SYP基因表达水平均明显高于CUMS组和DMSO组大鼠。结论：1.CUMS能够有效诱导大鼠产生抑郁样行为,并伴随杏仁核和前额叶皮质(PFC)等抑郁症相关部位发生神经突触可塑性相关蛋白表达的减少。2. CUMS导致的BDNF蛋白表达减少,可能通过降低p-limk1、p-cofilin和actin等蛋白的表达,进一步影响了PSD-95和SYP等突触相关蛋白的表达,从而导致杏仁核和前额叶皮质发生神经突触结构可塑性变化。3. Neotrofin可以缓解CUMS刺激引起的大鼠抑郁样行为改变,这种抗抑郁效应可能是其调节杏仁核部位神经突触可塑性相关蛋白表达的结果。4.姜黄素亦能够改善CUMS诱导的大鼠抑郁样行为,这种抗抑郁效应可能是通过BDNF-Limkl-actin信号途径调节神经突触可塑性而发挥效应的。以上结果提示,在CUMS诱导的抑郁症模型中,姜黄素和neotrofin可能通过其神经保护作用而发挥抗抑郁效应。