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在生物体内，用于控制生物性状的基因无法独立工作，它们之间很可能存在一定的相互作用。在基因表达过程中，基因之间的相互调控关系构成了错综复杂的基因调控网络（Gene Regulatory Network,GRN）。GRN的结构推断对于识别基因功能、从分子水平上理解生物内部的工作机理及调控机制等具有十分重要的意义，在系统生物学中占据了核心地位，是当前的研究热点之一。
基因表达数据通常具有高维度、小样本的特点，所以在基于基因表达数据来推断GRN的结构时，采用生物实验的方法分别检验每对基因之间的交互关系是不现实的。因此，一般的做法是：首先采用特定的计算模型对GRN进行建模，然后设计适当的机器学习算法来完成对模型的学习和推断。由此可以引出两个重要的问题，即参数模型的选择问题和参数估计方法的设计问题。目前，各种不同的参数模型在GRN的推断问题中都已经得到了广泛应用，其中，大多数模型都只能利用基因表达数据来进行网络推断。但实际上，一些由实验产生或自然发生的基因扰动也很可能会影响GRN的结构，如果将这些基因扰动数据也考虑在内，那么GRN推断的准确率就可以得到进一步的提搞。结构方程模型（Structural Equation Model,SEM）提供了一种系统框架，可以方便地将基因表达数据和基因扰动数据整合到一个模型中，用这两种数据来共同推断GRN的结构，因此成为了当前最具前景的GRN建模方法之一。
本文主要采用SEM对GRN进行建模，分别对单一条件下的GRN推断问题，以及两种不同条件下的GRN联合推断问题进行了研究。针对这两类问题，分别提出了几种新的优化计算方法以解决对应的参数估计问题，从而尽可能准确地推断GRN的网络结构，从基因水平为相关生物问题提供解决方案。本文主要的研究工作与贡献总结如下：
1.单一条件下的GRN结构建模及其推断方法
一些生物学证据表明，虽然生物体内存在着大量的基因，但一个基因只与少量其他基因之间存在相互调控关系，也就是说，GRN乃至其他一些更普遍的生物网络都具有稀疏性的特点。因此，在对基于各种计算模型的GRN结构进行推断时，不能直接采用一般的参数估计方法，而是需要设计适用于基因表达数据的特定算法。
1）本文先是对常见的GRN参数模型及其相关的推断算法进行了全面的分析与总结。对于每一种模型，首先介绍了采用该模型建模GRN时的参数化方法；然后简要介绍了一些比较经典的基于该模型的稀疏网络推断算法，最后对用于建模和推断GRN结构的每种参数模型的优、缺点进行了理论分析和对比。
2）提出了一种在单一条件下基于SEM的GRN推断算法BaNEG。该算法首先通过一个简单的重参数化过程将基因表达矩阵和基因扰动整合到一起，构成一个具有线性回归形式的模型；然后，采用基于NEG（Normal-Exponential-Gamma）层次先验的贝叶斯推断算法对重构的模型进行稀疏估计；最后，在具有各种不同设置的模拟合成数据中进行仿真实验，通过与几个代表当前最新研究水平的基于SEM的GRN推断算法进行实验对比，验证了BaNEG算法在稀疏SEM推断中具有更高的准确率。
2.两种不同条件下基于SEM建模的GRN及其差异GRN的联合推断方法
对于同一个基因集合来说，在不同的条件下（例如不同环境、不同组织类型或疾病状态等），每个基因的表达水平可能会发生微小的变化，相应条件下的GRN结构之间也会产生一定的差异。如果独立地对两种条件下的GRN结构分别进行推断，虽然考虑到了两个GRN的差异，却容易忽略它们之间的相似性，因此，如何对差异GRN的结构进行联合推断成了当前的研究热点。本文针对不同条件下基于SEM建模的GRN提出了三种不同的联合推断算法。
1）提出了一种基于近端梯度算法的差异GRN联合优化算法DiffSSEM。对两个不同条件下基于SEM建模的GRN，首先，考虑到GRN的稀疏性以及两个GRN之间的相似性，构造一个基于SEM的GRN联合优化模型；然后，通过简单的模型变换，可以将这一模型转换成一个凸优化模型，这样就可以利用一种凸优化算法（近端梯度算法）对其进行参数估计，从而推断出两个GRN以及差异GRN的结构；最后，将DiffSSEM算法与一个在不同条件下独立推断GRN结构的朴素算法在多组模拟合成数据中进行了实验对比，结果表明这种联合推断方法比朴素方法具有更好的网络推断性能。
2）提出了一种基于模型重参数化和贝叶斯估计方法的GRN联合推断算法ReBDA。该算法的重点在于对两个成对的SEM进行重参数化的过程。首先提出了一种新的重参数化方法，将两个SEM整合到了一个包含所有信息的SEM中，其中的参数由单独条件下的GRN矩阵和差异GRN矩阵组合而成；然后采用一种适当的基于贝叶斯的稀疏SEM推断算法直接对重参数化的模型进行推断，可以直接推断出稀疏的GRN矩阵及其差异GRN矩阵；最后将ReBDA算法与2018年在UAI（Uncertainty in Artificial Intelligence）会议中发表的一个基于重参数化方法的GRN联合推断算法ReDNet进行了实验对比，结果表明ReBDA算法具有更好的网络推断性能。
3）提出了一种基于贝叶斯融合先验的差异GRN联合推断算法BFDSEM。首先，该算法通过一个模型重参数化的过程将原始的两个成对的SEM整合到了一个具有线性回归形式的模型中；然后基于单独GRN和差异GRN的稀疏性构建联合优化模型，并在此基础上，针对该线性模型提出一种贝叶斯融合层次先验，以达到与上述联合优化模型相同的推断效果，并结合似然分布推导出对应的条件后验分布，即可利用吉布斯采样进行参数估计；最后，将BFDSEM算法与ReDNet算法以及2019年在生物信息学顶级期刊Bioinformatics上发表的FSSEM算法进行实验对比，结果表明，该算法在网络推断性能方面，与ReDNet相比具有显著的提升，而与当前网络推断性能表现最佳的FSSEM算法相比不相上下。
基因表达数据通常具有高维度、小样本的特点，所以在基于基因表达数据来推断GRN的结构时，采用生物实验的方法分别检验每对基因之间的交互关系是不现实的。因此，一般的做法是：首先采用特定的计算模型对GRN进行建模，然后设计适当的机器学习算法来完成对模型的学习和推断。由此可以引出两个重要的问题，即参数模型的选择问题和参数估计方法的设计问题。目前，各种不同的参数模型在GRN的推断问题中都已经得到了广泛应用，其中，大多数模型都只能利用基因表达数据来进行网络推断。但实际上，一些由实验产生或自然发生的基因扰动也很可能会影响GRN的结构，如果将这些基因扰动数据也考虑在内，那么GRN推断的准确率就可以得到进一步的提搞。结构方程模型（Structural Equation Model,SEM）提供了一种系统框架，可以方便地将基因表达数据和基因扰动数据整合到一个模型中，用这两种数据来共同推断GRN的结构，因此成为了当前最具前景的GRN建模方法之一。
本文主要采用SEM对GRN进行建模，分别对单一条件下的GRN推断问题，以及两种不同条件下的GRN联合推断问题进行了研究。针对这两类问题，分别提出了几种新的优化计算方法以解决对应的参数估计问题，从而尽可能准确地推断GRN的网络结构，从基因水平为相关生物问题提供解决方案。本文主要的研究工作与贡献总结如下：
1.单一条件下的GRN结构建模及其推断方法
一些生物学证据表明，虽然生物体内存在着大量的基因，但一个基因只与少量其他基因之间存在相互调控关系，也就是说，GRN乃至其他一些更普遍的生物网络都具有稀疏性的特点。因此，在对基于各种计算模型的GRN结构进行推断时，不能直接采用一般的参数估计方法，而是需要设计适用于基因表达数据的特定算法。
1）本文先是对常见的GRN参数模型及其相关的推断算法进行了全面的分析与总结。对于每一种模型，首先介绍了采用该模型建模GRN时的参数化方法；然后简要介绍了一些比较经典的基于该模型的稀疏网络推断算法，最后对用于建模和推断GRN结构的每种参数模型的优、缺点进行了理论分析和对比。
2）提出了一种在单一条件下基于SEM的GRN推断算法BaNEG。该算法首先通过一个简单的重参数化过程将基因表达矩阵和基因扰动整合到一起，构成一个具有线性回归形式的模型；然后，采用基于NEG（Normal-Exponential-Gamma）层次先验的贝叶斯推断算法对重构的模型进行稀疏估计；最后，在具有各种不同设置的模拟合成数据中进行仿真实验，通过与几个代表当前最新研究水平的基于SEM的GRN推断算法进行实验对比，验证了BaNEG算法在稀疏SEM推断中具有更高的准确率。
2.两种不同条件下基于SEM建模的GRN及其差异GRN的联合推断方法
对于同一个基因集合来说，在不同的条件下（例如不同环境、不同组织类型或疾病状态等），每个基因的表达水平可能会发生微小的变化，相应条件下的GRN结构之间也会产生一定的差异。如果独立地对两种条件下的GRN结构分别进行推断，虽然考虑到了两个GRN的差异，却容易忽略它们之间的相似性，因此，如何对差异GRN的结构进行联合推断成了当前的研究热点。本文针对不同条件下基于SEM建模的GRN提出了三种不同的联合推断算法。
1）提出了一种基于近端梯度算法的差异GRN联合优化算法DiffSSEM。对两个不同条件下基于SEM建模的GRN，首先，考虑到GRN的稀疏性以及两个GRN之间的相似性，构造一个基于SEM的GRN联合优化模型；然后，通过简单的模型变换，可以将这一模型转换成一个凸优化模型，这样就可以利用一种凸优化算法（近端梯度算法）对其进行参数估计，从而推断出两个GRN以及差异GRN的结构；最后，将DiffSSEM算法与一个在不同条件下独立推断GRN结构的朴素算法在多组模拟合成数据中进行了实验对比，结果表明这种联合推断方法比朴素方法具有更好的网络推断性能。
2）提出了一种基于模型重参数化和贝叶斯估计方法的GRN联合推断算法ReBDA。该算法的重点在于对两个成对的SEM进行重参数化的过程。首先提出了一种新的重参数化方法，将两个SEM整合到了一个包含所有信息的SEM中，其中的参数由单独条件下的GRN矩阵和差异GRN矩阵组合而成；然后采用一种适当的基于贝叶斯的稀疏SEM推断算法直接对重参数化的模型进行推断，可以直接推断出稀疏的GRN矩阵及其差异GRN矩阵；最后将ReBDA算法与2018年在UAI（Uncertainty in Artificial Intelligence）会议中发表的一个基于重参数化方法的GRN联合推断算法ReDNet进行了实验对比，结果表明ReBDA算法具有更好的网络推断性能。
3）提出了一种基于贝叶斯融合先验的差异GRN联合推断算法BFDSEM。首先，该算法通过一个模型重参数化的过程将原始的两个成对的SEM整合到了一个具有线性回归形式的模型中；然后基于单独GRN和差异GRN的稀疏性构建联合优化模型，并在此基础上，针对该线性模型提出一种贝叶斯融合层次先验，以达到与上述联合优化模型相同的推断效果，并结合似然分布推导出对应的条件后验分布，即可利用吉布斯采样进行参数估计；最后，将BFDSEM算法与ReDNet算法以及2019年在生物信息学顶级期刊Bioinformatics上发表的FSSEM算法进行实验对比，结果表明，该算法在网络推断性能方面，与ReDNet相比具有显著的提升，而与当前网络推断性能表现最佳的FSSEM算法相比不相上下。