【摘 要】
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背景心脏在压力后负荷升高时会表现出肥厚性生长。心肌细胞的生长涉及新的蛋白质合成和膜扩增,在此过程中许多细胞蛋白质量控制机制被激活以维持心脏功能和机体平衡。在心肌
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背景心脏在压力后负荷升高时会表现出肥厚性生长。心肌细胞的生长涉及新的蛋白质合成和膜扩增,在此过程中许多细胞蛋白质量控制机制被激活以维持心脏功能和机体平衡。在心肌肥厚期间会诱导未折叠蛋白反应(UPR)以增强蛋白质折叠能力并消除末端错误折叠的蛋白质。然而,UPR是否可以直接增强心肌细胞生长仍有待验证。方法在体内实验中,通过运用心脏特异性GRP78转基因小鼠、心脏特异性GRP78敲除小鼠等多种基因工程小鼠,予以主动脉缩窄手术刺激心肌肥厚的发生,通过解剖取材评价体重、心脏重量、肺脏重量及胫骨长度评价心肌肥厚程度和心肺代偿功能并使用心脏H&E、WGA、Masson’s等病理染色评价心肌细胞横截面积及心肌纤维化程度,超声心动图检测心功能,实时荧光定量PCR检测心脏重构的标志物等方法综合评价GRP78过表达对心脏结构与功能的影响。在体外实验中,通过在分离新出生SD大鼠原代心肌细胞中用腺病毒过表达外源性GRP78或干扰内源性的GRP78的表达、运用免疫荧光染色和放射性同位素H3标记的亮氨酸摄取评价心肌细胞大小的变化。荧光素酶报告基因方法在293细胞中检测下游基因的激活。另外,通过干扰内源性GATA4方法阐明GRP78影响心肌肥厚的具体机制。结果我们的研究显示GRP78在心脏肥厚过程中表达增强。在体内水平,过表达GRP78的转基因小鼠心脏对于压力超负荷的肥大性生长反应增强,但GRP78基因敲除杂合子小鼠对于心肌肥厚刺激反应并未发生改变。在体外水平,心肌细胞过表达GRP78会促进苯肾上腺素(PE)引发的生长反应,而心肌细胞GRP78沉默会抑制苯肾上腺素(PE)引发的生长反应。我们进一步证明GRP78增加GATA4的表达,并由此增加ANF水平促进心肌肥厚。GATA4的沉默显著减少了 GRP78相关的细胞生长。结论本研究的体内和体外实验结果均表明,GRP78可通过刺激心脏特异性转录因子GATA4增强心肌细胞生长。
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