【摘 要】
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嘌吟是一类重要的细胞成分,参与生物体内的新陈代谢、能量转移、核酸合成以及多种生化反应,具有广泛的生物活性。研究表明,在嘌呤环的碳2,6,8或9位进行结构修饰,可以得到一些具有抗病毒、降血压和抗癌等生物活性的嘌呤衍生物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）,因为其高效低毒的靶向抗肿瘤作用,日益引起人们的广泛关注。HDACIs通过抑制组蛋
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嘌吟是一类重要的细胞成分,参与生物体内的新陈代谢、能量转移、核酸合成以及多种生化反应,具有广泛的生物活性。研究表明,在嘌呤环的碳2,6,8或9位进行结构修饰,可以得到一些具有抗病毒、降血压和抗癌等生物活性的嘌呤衍生物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）,因为其高效低毒的靶向抗肿瘤作用,日益引起人们的广泛关注。HDACIs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）,诱导组蛋白乙酰化,从而抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。现有的HDACs抑制剂的分类多种多样,抗肿瘤效果已经得到临床前实验和临床实验的充分验证,其中异羟肟酸类HDAC抑制剂是当下研究得最多、最深入的一类HDAC抑制剂。本文以2-氨基-6-氯嘌呤和2,6-二氯嘌呤为起始原料,设计合成含嘌呤结构的异羟肟酸类化合物,包括以下两条合成路线:一条是以2-氨基-6-氯嘌呤和不同的二胺为反应物,在无水正丁醇中回流,对嘌呤6位进行N-烃基化反应合成中间体2-氨基-6-脂肪胺基取代嘌呤衍生物;再在0℃下,以Na HCO3为缚酸剂,H2O/CH3CN=2:3为溶剂,与4-硝基氯甲酸苯酯反应,生成活性酯;最后在无水CH3OH,Na OH中,与盐酸羟胺反应合成2-氨基-6-脂肪胺嘌呤异羟肟酸衍生物。另一条路线是以2,6-二氯嘌呤为原料,先在嘌呤6位进行各种脂肪胺、芳胺取代;然后分别在9位进行N-烃基化反应,得活性酯中间体;最后再与盐酸羟胺反应合成9-取代嘌呤异羟肟酸衍生物。基于靶点结构和合理药物设计的原理,共合成了21个目标化合物,并经IR、MS、~1H-NMR、13C-NMR进行了结构确证。最后,通过比较嘌呤衍生物与阳性对照药的抑酶活性及体外抗肿瘤细胞增殖活性,发现4个化合物3e（IC50=0.84μM）,6f′（IC50=l.15μM）,6h′（IC50=0.28μM）和6o′（IC50=1.06μM）具有比伏立诺他（SAHA）（IC50=1.21μM）更好的HDAC抑制活性。而且,这些目标化合物对四种人肿瘤细胞系（SGC-7901,A549,K562和Hep G2）也具有较好的抗癌活性,其中一些化合物的抗增殖活性与SAHA相似,甚至比5-氟尿嘧啶（5-FU）和羟基脲（HU）更好,6f′,6l′,6m′,特别是6m′显示出广谱的抗肿瘤活性,其对SGC-7901,A549,K562和Hep G2细胞系的IC50值分别为17.55μM,11.41μM,1.30μM,7.12μM.所以,这些化合物具有很好的抗癌活性,可进一步用于设计新颖的先导化合物。
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