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目的：深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）在临床上已被用于治疗帕金森氏症、难治性强迫症、抑郁症和癫痫。DBS具有微创、可调及可逆的特点，它在特定脑区埋置微电极，脑外刺激器控制，调整刺激的电流、频率和脉冲等参数，改善相应疾病。近年来，实验和临床研究均提示DBS具有治疗药物成瘾的潜力。但DBS治疗海洛因成瘾的研究刚起步，其所涉及的刺激参数，刺激的最佳靶点，还需进一步的实验研究。本研究的目的在于利用大鼠海洛因自身给药模型，结合DBS大鼠外侧缰核（lateral habenula, LHb），观察DBS对大鼠海洛因自身给药行为和觅药行为恢复的影响；进一步通过微透析技术揭示DBS LHb对NAc（Nucleus accumbens）核部神经递质多巴胺（dopamine, DA）释放的影响，初步揭示LHb DBS影响海洛因觅药行为的神经生物学机制。实验一、高频、低频和高低频复合刺激LHb对大鼠海洛因自身给药的影响方法：成年雄性SD大鼠经颈静脉插管和左侧LHb核团电极埋置后，恢复7天，所有大鼠进行FR1程序4h/d的海洛因自身给药训练，训练8天后，选择自身给药稳定（即连续3天自身给药有效鼻触数变化在15%以内）的大鼠24只随机分为低频刺激组（L-DBS组,10Hz）、高频刺激组（H-DBS组,100Hz）和高低频复合刺激组(Combined-DBS组)，每组8只。第9天先分别给予15min的高频（100Hz，电流0.2mA，脉宽0.5ms）、低频（10Hz，电流0.2mA，脉宽0.5ms）和高低频复合刺激，然后进行自身给药训练。记录有效鼻触和有效注射次数，与刺激前稳定状态的数据进行前后组内比较。结果：DBS LHb后大鼠有效鼻触数和有效注射次数与稳定状态相比，H-DBS组有效注射次数和有效鼻触数显著增加（P值分别为0.004，0.008），Combined-DBS组有效鼻触数和有效注射次数均显著性增加(P值分别为0.006,0.001)，L-DBS组有效鼻触和有效注射次数都没有显著性变化（P>0.05）。实验二、高频、低频和高低频复合刺激LHb对大鼠海洛因复吸行为的影响方法：所有32只大鼠经过14天的固定比率FR1程序，4h/d训练14天，达到自身给药稳定状态（最后三天的有效鼻触数变化小于15%）。将32只动物随机分成假手术组（Sham组，n=8）、高频刺激组（H-DBS组，100Hz，0.2mA，脉宽0.5ms，n=8）、低频刺激组（L-DBS组，10Hz，电流0.2mA，脉宽0.5ms，n=8）和高低频复合刺激组（Combined-DBS组，n=8）。然后，四组动物同时进行2h/d的消退训练，消退训练前三组实验动物分别给予相应的BDS刺激LHb15min，Sham组不给予刺激。消退训练12天。最后一次消退训练24h后进行线索诱导的海洛因复吸行为测试。研究慢性DBS LHb对大鼠海洛因复吸行为的影响。第一次线索诱导的海洛因复吸行为测试后，继续对SD大鼠进行为期5天的觅药行为消退训练，消退训练前不进行DBS刺激。然后在最后一次消退训练24h后进行第二次线索诱导的海洛因复吸行为测试，测试前15min给予DBS刺激，观察急性DBS刺激LHb对大鼠海洛因复吸行为的影响。继续进行消退训练5天，第六天进行药物诱导的海洛因复吸行为测试。结果：消退结束后，进行慢性DBS LHb对大鼠线索诱导的海洛因复吸行为测试中，单因素方差分析显示，组间具有显著性差异F(3，22)=3.142，P<0.05，两两比较发现，与Sham组相比，慢性高低频复合DBS刺激LHb能促进大鼠海洛因复吸行为（P=0.008）；而低频和高频DBS刺激LHb对大鼠海洛因复吸行为没有影响。在急性DBS对大鼠条件线索诱导的海洛因复吸行为测试中，单因素方差分析显示，组间具有差异(F(3，22)=5.432，P<0.05)，两两比较发现，与Sham组相比，急性高低频复合刺激LHb，能够显著性的降低线索诱导的海洛因复吸行为（P=0.015）；低频和高频DBS刺激LHb对线索诱导的海洛因复吸行为没有显著性影响（P>0.05）；在急性DBS对大鼠药物诱导的海洛因复吸行为测试中，单因素方差分析显示，组间没有差异（F（3,22）=1.130，P>0.05），但高低频复合替刺激对复吸行为具有抑制趋势。实验三、高频、低频和高低频复合刺激LHb对大鼠NAc核部神经递质DA浓度的影响方法：选取15只大鼠，首先以左侧NAc核部和左侧LHb为靶点预先埋置微透析探针套管和微电极套管。动物手术恢复后，经10%水合氯醛麻醉，通过套管植入微透析探针和微电极。人工脑脊液(aCSF145mM NaCl,2.8mM KCl,1.2mM MgCl2,1.2mMCaCl2,5.4mM glucose, pH7.2)以0.1μl/min的流速灌流，高效液相色谱（HPLC）电化学检测器检测DA含量。首先检测DBS刺激前NAc核部DA释放，然后进行不同方式的DBS刺激LHb15min，检测NAc中DA释放的变化情况。研究不同方式DBS刺激LHb对大鼠NAc核部DA水平的影响。结果：高频DBS刺激LHb能够大幅度的增加NAc核部的DA释放，升高百分比达45%左右；高低频复合刺激LHb也能够更大幅度的增加NAc核部的DA释放，升高百分比达100%左右；低频DBS刺激LHb能够降低NAc核部的DA释放，降低幅度达50%左右。结论：高频和高低频复合DBS刺激LHb能增强大鼠的海洛因自身给药行为，其作用可能与高频和高低频复合DBS刺激LHb使NAc中DA释放增加有关；慢性高低频复合DBS刺激LHb可能对大鼠产生应激，从而促进线索诱导的海洛因复吸行为；急性高低频复合DBS刺激LHb能够显著抑制线索诱导的海洛因复吸行为，可能与NAc DA释放改变有关。