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目的：探讨表观遗传修饰剂(DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A)提高人胃癌细胞株化疗敏感性的分子机制。
方法：以MTT法观察5-氮杂-2’-脱氧胞苷与氟尿嘧啶、草酸铂、紫杉醇、伊立替康活性代谢产物SN38或吉西他滨联合应用时对人胃癌细胞株OCUM-2M和MKN-74生长抑制的影响，判断5-氮杂-2’-脱氧胞苷与上述五种化疗药物的相互作用；以流式细胞技术检测5-氮杂-2’-脱氧胞苷与上述五种化疗药物联合应用时细胞凋亡的发生率；以MTT法观察曲古菌素A与氟尿嘧啶、草酸铂、紫杉醇、伊立替康活性代谢产物SN38或吉西他滨联合应用时对人胃癌细胞株OCUM-8和MKN-74生长抑制的影响，判断曲古菌素A与上述五种化疗药物的相互作用。以RT-PCR法检测5-氮杂-2’-脱氧胞苷或曲古菌素A对某些凋亡相关基因如Bcl-2、Caspase 3、DAPK1、DAPK2、DAPK3，细胞周期调控基因如p21，抑癌基因如RASSF1、THBS1、TGFBR1、p53、Rb如的表达的影响。
结果：在人胃癌细胞株OCUM-2M和MKN-74中，5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5μM)在与SN38和吉西他滨联合应用时均表现为协同作用，5-氮杂-2’-脱氧胞苷增强了SN38和吉西他滨在人胃癌细胞株中诱导细胞凋亡的作用，同时还上调了DAPK-2，DAPK-3，RASSF1和THBS1基因的表达。在OCUM-8和MKN-74的胃癌细胞株中，曲古菌素A(30ng/ml)在与氟尿嘧啶、紫杉醇或SN38联合使用时均表现为协同作用，曲古菌素A(30ng/ml)在两株细胞株中均促进了p53、p21、DAPK1和DAPK2的表达。
结论：5-氮杂-2’-脱氧胞苷可提高人胃癌细胞株对伊立替康和吉西他滨的化疗敏感性，同时增强了伊立替康和吉西他滨的诱导细胞凋亡的作用，其协同作用可能是通过5-氮杂-2’-脱氧胞苷上调DAPK-2，DAPK-3，RASSF1和THBS1基因的表达而实现的。曲古菌素A可提高人胃癌细胞株对氟尿嘧啶、紫杉醇和伊立替康的化疗敏感性，其协同作用的相关机制可能为曲古菌素A促进了p53、p21、DAPK1和DAPK2的表达，上述现象表明，表观遗传修饰剂可作为一种新的靶点治疗药物与化疗药物联合应用以增强化疗敏感性。