达氟沙星在家兔对鼠伤寒沙门氏菌的体内药动药效同步模型研究

• 作 者: 裴琳
• 机 构: 扬州大学
• 出 处: 扬州大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 达氟沙星 鼠伤寒沙门氏菌 兽医学 体内PK/PD模型

达氟沙星属于第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药，具有抗菌谱广、杀菌活性强、药动学特征优良等特点。目前已被众多国家批准用于牛、猪、鸡等动物，治疗由细菌或支原体引起的感染。目前关于达氟沙星的药动学及药效学研究在猪、鸡、鲟等动物有较多报道，但是在小型哺乳动物的报道较少。为此，本文开展了达氟沙星在家兔对鼠伤寒沙门氏菌的体内药动药效（PK/PD）同步模型的研究，以期获得达氟沙星的PK/PD参数，为制定达氟沙星在家兔的合理给药方案，防止耐药性的产生提供试验依据。　　首先，进行了达氟沙星对鼠伤寒沙门氏菌的体外药效学研究。结果显示，达氟沙星在以LB培养基和兔血清为基质时对鼠伤寒沙门氏菌的MIC均为0.0625μg/mL，MBC均为0.125μg/mL(2×MIC)，同时测得MPC为0.5μg/mL(8×MIC)。达氟沙星对鼠伤寒沙门氏菌的体外杀菌曲线显示，当药物浓度升高，其杀菌效果也逐渐增强，说明达氟沙星对鼠伤寒沙门氏菌为浓度依赖型杀菌药。　　其次，通过在健康家兔耳缘静脉注射鼠伤寒沙门氏菌，建立了家兔鼠伤寒沙门氏菌感染模型。感染后的家兔体内各脏器载菌量达106CFU/mL，满足后续试验要求。　　鼠伤寒沙门氏菌感染兔经口服用不同剂量（1、10、30 mg/kg b.w.）的达氟沙星，研究达氟沙星在感染家兔体内的药动学特征。结果表明，低、中、高剂量组T1/2β分别为15.30±6.09h、14.01±9.34h、11.38±3.16h;AUC分别为2.37±0.64μg·h/mL、14.74±4.94μg· h/mL、36.07±3.65μg·h/mL; Cmax分别为0.18±0.04μg/mL、1.80±0.98μg/mL、3.49±0.91μg/mL; Tmax分别为:1.60±0.55h，1.80±1.30h和1.40±0.55h。且达氟沙星在1～30 mg/kg剂量范围内，药动学参数AUC24h与给药剂量呈线性关系。　　通过活菌计数测定家兔按30、20、15、10、7.5、5、2.5、1和0mg/kg给药前后鼠伤寒沙门氏菌的载菌量。利用Sigmoid Emax模型将参数AUC24h/MIC与给药前后载菌量的变化进行拟合。发现AUC24h/MIC与达氟沙星在鼠伤寒沙门氏菌感染兔体内的抗菌活性有着显著的相关性，血液、肝、脾、肺的R2分别为0.8971、0.9186、0.9581、0.8708。最后研究表明当AUC24h/MIC为177.14时，可使鼠伤寒沙门氏菌减少3Log10 CFU/mL，此时达氟沙星对细菌产生杀菌作用。