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目的：目前，国际上公认的降压药有5类，即：利尿剂、β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂。其中，血管紧张素II受体阻滞剂不仅降压效果显著，还具有预防心衰、逆转心室肥厚、保护肾功能等作用。钙通道阻滞剂则还具有预防中风、防治动脉粥样硬化等作用。因此，这两类药物是疗效最确切、在临床上应用最广泛的降压药。在所有的血管紧张素II受体阻滞剂中，缬沙坦是目前国内应用最广泛、医学证据最充分的降压药。在所有钙通道阻滞剂中，氨氯地平则是国内应用最广泛、医学证据最充分的降压药。左旋氨氯地平由氨氯地平去掉无生物活性的右旋成分而成，减轻了右旋成分的毒副作用。将缬沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平联合制成的单片复方制剂，其降压效果更加强大而稳定。本研究旨在研制成缬沙坦苯磺酸左旋氨氯地平复方制剂，以期得到更强大稳定的降压效果，以满足2级和2级以上高血压患者的治疗需求。 方法： 1、复方缬沙坦左旋氨氯地平片的制备：粉末直接压片法制备复方缬沙坦左旋氨氯地平片粉末直接压片。通过单因素考察影响药物释放的主要处方与工艺因素，采用三因素三水平的正交试验设计，筛选出最佳处方和制备工艺。 2、复方缬沙坦左旋氨氯地平片的质量控制研究：建立了HPLC法测定复方缬沙坦左旋氨氯地平片的溶出度、含量、含量均匀度及有关物质并进行方法学考察。按最佳处方制备复方缬沙坦苯磺酸左旋氨氯地平片，以外观、含量、释放度及有关物质为指标，分别进行影响因素试验和加速试验，考察其稳定性。 3、采用LC-MS/MS法测定比格犬血浆中苯磺酸左旋氨氯地平的药物浓度。采用荧光检测方法测定比格犬血浆中缬沙坦的药物浓度。以市售单方制剂为对照，比格犬为受试动物，采用两制剂两周期交叉试验设计，对药物动力学、相对生物利用度及生物等效性进行研究。 结果： 1、以药物释放度为指标，根据单因素考察结果和正交试验优化确定最佳处方和工艺。最优处方为：缬沙坦80mg、苯磺酸左旋氨氯地平3.46mg、预混合纤维素乳糖80mg、交联羧甲基纤维素钠6mg、硬脂酸镁2mg、微粉硅胶5mg。 2、建立HPLC法测定复方缬沙坦左旋氨氯地平片释放度检测波长为230nm。经方法学验证，适用于该复方制剂的质量控制。 3、建立了HPLC法测定复方缬沙坦左旋氨氯地平片含量，用于含量、有关物质检测，检测波长为237nm。建立HPLC法测定缬沙坦左旋氨氯地平片含量均匀度。经方法学考察，此法简单、准确、灵敏，缬沙坦与左旋氨氯地平分离度良好，适用于该复方制剂的体外质量控制。 4、在高温（60℃）、强光照射（4500lx）和加速试验条件下，自制片的外观、含量、释放度及有关物质均无明显变化，但在高湿（RH92.5％）条件下，复方片严重吸湿膨胀，RH75%条件下轻度吸湿，释放度受影响，稳定性试验表明制剂对热和光均稳定，但应采取措施防潮。 5、Beagle犬体内药动学研究表明，自制片的AUC0→∞较参比制剂有所增加，达峰时间略有延后。 自制制剂对参比制剂的平均相对生物利用度为： 缬沙坦:F=29726.15/27476.66×100%=108.2% 苯磺酸左旋氨氯地平:F=524.453/500.11×100%=104.9% 分别以ln(AUC0→∞)、ln(Cmax)为指标进行统计分析，结果表明两制剂生物等效。 结论：复方缬沙坦左旋氨氯地平片在高温、光照及加速试验条件下均有良好的稳定性。体内药动学试验证明，自制制剂与参比制剂生物等效。