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自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）是机体固有免疫系统的重要组成成分，对机体内的肿瘤细胞和病毒感染细胞有监控和清除的作用。NK细胞发挥免疫功能主要有两种途径:一是向靶细胞释放含有毒性蛋白酶的颗粒，引起靶细胞的死亡;另一方面，NK细胞分泌很多种类的细胞因子和趋化因子，其中干扰素-γ(IFN-γ)是最重要的一种。现在已被大量研究证实，在细菌和病毒等多种病原体感染时（比如李斯特菌、HBV和MCMV等），NK细胞分泌的IFN-γ在早期控制感染的扩散和免疫调节中发挥关键的作用。另外，NK细胞分泌的IFN-γ在Ⅰ型辅助性T细胞反应(Th1 response)的起始和固有免疫反应的调节中发挥了重要的作用。
固有免疫系统在肿瘤的发生、发展和进程中发挥重要作用，特别是对HBV感染诱发的原发性肝癌。NK细胞分泌的IFN-γ对HBV的早期感染具有很强的抵抗性。另外，以NK细胞为代表的固有免疫系统具有免疫监视的功能，能够清除转化的细胞。我们发现原发性肝癌患者外周血中的NK细胞功能低下，提示固有免疫耐受与原发性肝癌发病相关。
基于此，我们利用基因芯片的方法，比较了原发性肝癌患者和健康人外周血中NK细胞cDNA表达谱的差别，挑取差异较大的一批基因进行深入研究，探索这些基因对免疫功能的调节作用。在本研究中，我们发现一个基因(Tmem188)在原发性肝癌患者的NK细胞中低表达，而且Tmem188是一个新基因，之前没有任何功能报道，并且在物种间保守性非常高。我们克隆了Tmem188的cDNA，发现Tmem188能够通过参与NF-κB通路调控NK细胞分泌IFN-γ。Tmem188是定位在内质网（endoplasmic reticulum: ER）上的跨膜蛋白，之前报道的调控免疫反应的细胞器定位蛋白都是集中在Ⅰ型干扰素（IFN-α、IFN-β）研究领域中，Tmem188将是第一个参与Ⅱ型干扰素(IFN-γ)调控的ER蛋白。我们发现Tmem188与泛素化反应中的E2偶联酶Ubc13相互作用，增强了Ubc13介导的Nemo泛素化修饰。另外，我们第一次揭示了Ubc13在NK细胞表达IFN-γ的过程中的重要作用。Tmem188能够直接增强Ubc13的泛素偶联酶活性，从而加速了泛素化反应，这将是被报道的第一个Ubc13激活蛋白，于是我们把Tmem188重新命名为UAP1((U)bc13 activating(P)rotein(1))。我们利用CD2基因的启动子区域来控制UAP1的表达，制备了UAP1的转基因小鼠，UAP1特异性地在NK细胞及T细胞中表达。在李斯特菌感染的小鼠胞内菌感染模型中，转基因小鼠比野生型小鼠拥有更强的抵抗细菌感染的能力。在转基因小鼠的血清中检测到了更高含量的IFN-γ，在转基因小鼠脾脏中，含有更多的分泌IFN-γ的NK细胞;并且转基因小鼠的肝脏和脾脏中的细菌载量比野生型显著地降低。综上所述，我们发现定位于ER上的新基因UAP1通过增加Ubc13的泛素偶联酶活性，增强了NF-κB通路的激活，促进NK细胞活化并表达更多的IFN-γ，增强了机体抵抗胞内菌感染的固有免疫反应。对UAP1功能和机制的研究将对感染性疾病和肿瘤的治疗提供新的启示和线索。