【摘 要】
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乳腺癌化疗耐药是癌症治疗失败的重要原因。肿瘤细胞通过表面ABC转运蛋白主动外排化疗药物以降低细胞内药物积聚从而表现出MDR。根据新近提出的“肿瘤干细胞（cancer stem cell
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乳腺癌化疗耐药是癌症治疗失败的重要原因。肿瘤细胞通过表面ABC转运蛋白主动外排化疗药物以降低细胞内药物积聚从而表现出MDR。根据新近提出的“肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSCs）学说”，肿瘤组织中存在一群具有自我更新和多向分化潜能的CSC，可耐受常规肿瘤治疗而存活，是化疗后肿瘤复发的根本原因。乳腺癌肿瘤干细胞（breast CSCs，BCSCs）也被发现高表达ABC转运蛋白和抗凋亡基因等而逃避化疗药物的作用，导致肿瘤复发。本研究以蛋白翻译后修饰为研究切入点，探讨UCHL1对乳腺癌肿瘤细胞耐药性、肿瘤细胞主动外排药物及肿瘤干细胞特性的影响，明确UCHL1参与乳腺癌化疗耐药的作用及机制，对发现逆转化疗耐药新靶点提供方向和依据。 本研究发现与乳腺癌敏感细胞株MCF-7相比，耐药株MCF-7/ADM高表达UCHL1，LDN57444干预MCF-7/ADM的UCHL1，发现高表达的UCHL1促进了肿瘤细胞的化疗耐药。 进一步探讨了UCHL1促进乳腺癌肿瘤细胞化疗耐药的机制。以LDN57444干预MCF-7/ADM的UCHL1，一方面，发现抑制UCHL1能够降低ABC转运蛋白P-gp和MRP1表达，使得肿瘤细胞主动外排药物能力被抑制；另一方面，MCF-7/ADM中CD44+CD24-BCSCs比例、体外微球体形成能力及干细胞相关基因表达均下降。 综上，我们的研究以去泛素化酶UCHL1为研究切入点，揭示了其参与乳腺癌化疗耐药的作用于新机制。去泛素化酶UCHL1可以促进乳腺癌细胞耐药性形成，该作用通过改变ABC转运蛋白介导的经典耐药机制实现；此外，首次揭示UCHL1促进耐药与促进BCSCs特性密切相关。
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