【摘 要】
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计算机辅助药物设计(Computer-AidedDrugDesign,CADD)是20世纪90年代新兴的研究领域。经过几十年的发展，CADD已经日趋成熟并应用于药物发现的各个阶段，成为药物研发过程中不可
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计算机辅助药物设计(Computer-AidedDrugDesign,CADD)是20世纪90年代新兴的研究领域。经过几十年的发展，CADD已经日趋成熟并应用于药物发现的各个阶段，成为药物研发过程中不可或缺的工具。本论文中，我们应用多种药物设计方法进行法尼醇X受体(FarnesoidXreceptor，FXR)新型调节剂的发现和芳香化酶与配体小分子的作用模式研究。
论文的第一章对CADD的常用方法和工具进行了简单的概述，并详细讨论了后续实验所用到的虚拟筛选和分子动力学模拟方法。
第二章主要介绍利用虚拟筛选方法寻找新型的FXR配体。首先利用基于配体三维相似性搜索的PhaseShape方法筛选商业数据库Enamine，接着用基于受体的虚拟筛选方法对排名靠前的小分子进行分子对接评价，最后通过结合自由能打分模块“PrimeMM-GBSA”计算排名前2000的化合物的结合自由能。视觉挑选排名前200化合物中的50个进行生物测试，结果显示有3个化合物具有激动或拮抗FXR的活性。
第三章主要利用对接方法和分子动力学模拟研究芳香化酶与其配体小分子的作用模式。我们选取了9个具有芳香化酶抑制活性的天然产物衍生物，将这些化合物与芳香化酶进行分子对接，分别研究它们的结合模式;接着选取具有代表性的结合模式进行6ns的动力学模拟，选取动力学最后2ns的结构分析了各复合物的结合自由能。结果显示对于化合物5，咪唑氮原子与血红素Fe原子配位的构象是优势构象，结合自由能比N与Met374形成氢键构象时低6.91kcal/mol。自由能分解得出几个小分子结合的关键残基有Ile133、Phe134、Phe221、Trp224、Thr310、Val370、Leu372、Va1373、Met374和Leu477等，结合自由能贡献差异最大的是活性中心的血红素。这些结果为进一步设计和改造芳香化酶抑制剂提供了一定的指导作用。
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