【摘 要】
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背景骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,好发于儿童和青少年,恶性程度高,具有高度侵袭性。尽管手术和化疗的联合使用使骨肉瘤的五年生存率提高到了60%~70%,但是患者对化疗药
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背景骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,好发于儿童和青少年,恶性程度高,具有高度侵袭性。尽管手术和化疗的联合使用使骨肉瘤的五年生存率提高到了60%~70%,但是患者对化疗药物容易产生耐药而导致复发或转移,最终导致治疗失败。亟需探寻骨肉瘤发生发展的机制以及寻找新的分子标志和治疗靶点进一步提高骨肉瘤的疗效和预后。miRNA是一种非编码小分子RNA,其长约21个核苷酸,可以在基因转录后水平调节蛋白质的生物合成,参与细胞生物活动调控的多个环节。miR-129-5p在大部分肿瘤中发挥抑癌作用,抑制细胞增殖活性,参与调控肿瘤细胞的上皮间质转化、凋亡、转移和自噬。miR-129-5p在骨肉瘤中的作用及其分子机制目前尚不清楚。目的探索miR-129-5p在骨肉瘤细胞增殖和凋亡中的作用及其分子机制。方法(1)qRT-PCR检测miR-129-5p在骨肉瘤MG63和Saos-2细胞和成骨细胞hFOB1.19中的表达情况;(2)应用CCK8、平板克隆实验、凋亡试验分析miR-129-5p在骨肉瘤细胞增殖和凋亡中的作用;(3)双荧光素酶报告系统,荧光定量PCR和蛋白免疫印迹检测验证miR-129-5p与PAK5的靶向关系;(4)通过悬浮成球实验、qRT-PCR和Western-blot、药物敏感试验探索miR-129-5p作用的分子机制。结果(1)miR-129-5p在骨肉瘤细胞MG63和Saos-2细胞中的表达低于成骨细胞hoFOB1.19;(2)过表达miR-129-5p后,MG63和Saos-2细胞增殖能力下降,克隆形成能力降低,凋亡水平提高;(3)双荧光酶素实验证实PAK5是miR-129-5p的靶基因;(4)上调miR-129-5p或下调PAK5可抑制骨肉瘤干细胞特性;(5)分子机制研究发现miR-129-5p能够降低磷酸化糖原激酶3β(p-GSK-3β)和β-catenin的表达。用β-catenin抑制剂和PAK5过表达回复实验显示PAK5通过GSK3β/β-catenin通路调控骨肉瘤干细胞特性和对阿霉素的敏感性。结论miR-129-5p靶向PAK5,通过GSK3β/β-catenin通路下调骨肉瘤干细胞特性,抑制骨肉瘤的增殖和促进其凋亡。miR-129-5p可以作为预测骨肉瘤患者预后的标记物,PAK5可能成为骨肉瘤临床治疗的有效分子靶点。
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