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口腔白斑(OLK)是一种相对常见的口腔黏膜病,有转化为口腔鳞状细胞癌(OSCC)的很高危险性。OSCC是一种具有侵袭性和转移性的上皮来源的恶性肿瘤,其癌前病变多伴有炎性过程。但由癌前病变进展到OSCC是一个多步骤过程,其中的免疫变化及其调节机制非常复杂,尚需深入研究。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞、肿瘤浸润免疫细胞,以及一系列的生物活性介质(包括细胞因子、趋化因子等)共同构成。调节性T细胞(Treg)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤浸润组织中重要的免疫抑制细胞。生物活性介质主要包括白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-14)、转化生长因子β1(TGF-β1)、γ干扰素(IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/CCL-2)等。
肿瘤微环境可以直接参与免疫抑制,保护肿瘤组织逃脱机体的免疫监视,对肿瘤的发生发展起着十分重要的作用。慢性炎症能够改变组织微环境中炎症细胞和细胞因子等构成,从而影响肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。
1.研究目的：
通过检测OLK、OSCC、口腔扁平苔藓(OLP)中主要具有免疫抑制功能的免疫细胞(Treg和TAM)的比例、抑炎细胞因子(TGF-β1、IL-10和IL-4)及炎性细胞因子(IFN-γ和MCP-1)的表达水平,探讨组织微环境中免疫抑制细胞及抑制性和炎症性细胞因子在肿瘤发生、发展不同阶段中的作用,以达到获得对慢性炎症致癌机制的完整了解和深入认识,为肿瘤的免疫治疗提供新的策略。
2.材料和方法
选择84例口腔粘膜病和口腔癌的组织标本,分为OLK组(n=44),OSCC组(n=21)和OLP组(n=19)。根据上皮增生的程度不同,OLK组44例进一步分为OLK-Ⅰ组(n=20)、OLK-Ⅱ组(n=16)和OLK-Ⅲ组(n=8)。连续石蜡切片,采用免疫组化染色(CD4、FOXP3、KP-1、TGF-β1、IL-10、IL-4、IFN-γ和MCP-1),分析不同组织内Treg和TAM细胞数目,以及分泌炎性细胞因子、抑炎细胞因子的免疫细胞数目。由专人在400倍高倍镜下选择5个不重复、不重叠的视野进行阳性细胞计数,计算每个高倍视野阳性细胞的数量,进行统计分析。
3.结果
(1)Treg随OLK病程进展逐渐增多。OLK-Ⅰ、OLK-Ⅱ、OLK-Ⅲ组每高倍视野的平均细胞数分别为48.14±44.98、112.04±51.25和206.52±65.54(p<0.01)。
(2)TAM随OLK病程进展逐渐增多。OLK-Ⅰ、OLK-Ⅱ、OLK-Ⅲ组每高倍视野的平均细胞数分别为23.72±12.77、47.60±22.42和52.01±26.07(p<0.01)。
(3)抑炎细胞因子在OSCC发生、发展中的动态变化:IL-10+巨噬细胞在OSCC癌前病变的OLK-Ⅰ中增多,在OLK-Ⅱ和OLK-Ⅲ中降低,在OSCC中最高；IL-4+巨噬细胞在OSCC癌前病变的OLK-Ⅰ、OLK-Ⅱ、OLK-Ⅲ中逐渐增多,在OSCC发生后没有明显变化；TGF-β1表达在OSCC癌前病变(OLK)进展中无明显变化,在OSCC发生后较癌前病变明显降低。
(4)炎性细胞因子在OSCC发生、发展中的动态变化:IFN-γ表达在OLK-Ⅰ、OLK-Ⅱ、OLK-Ⅲ、OSCC组织中逐渐降低；MCP-1表达在OSCC进展过程中没有明显变化。
(5)OLP各项指标与OSCC相似,总体表现为免疫抑制状态。
4.结论
(1)Treg和TAM的增多与OSCC的发生、发展密切相关。
(2)抑炎细胞因子的增强在OSCC发生、发展的不同阶段发挥了不同的作用:IL-10主要在OSCC癌前病变(OLK)的早期和OSCC发生后发挥作用；IL-4表达随OSCC癌前病变(OLK)进展逐渐增强,在OSCC发生后没有明显变化；TGF-β1表达随OSCC癌前病变(OLK)进展没有明显变化,在OSCC发生后较癌前病变明显降低。
(3)炎性细胞因子的减弱在OSCC发生、发展的不同阶段发挥了不同的作用:IFN-γ表达在OSCC癌前病变(OLK)进展过程中逐渐减弱,至OSCC降至最低,在OSCC发生全程发挥作用；MCP-1表达在OSCC进展过程中没有明显变化,提示该因子在OSCC发生中可能不是主要因素。
(4)虽然OLP也可表现为免疫抑制,但发生癌变几率较低,提示慢性炎症引发的免疫抑制只是OSCC发生的促进因素,而不是始动因素。