【摘 要】
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哺乳动物卵泡生长过程中,卵母细胞转录翻译活跃,胞质中转录并积累大量的母源性m RNA和蛋白质,至卵母细胞生长完全,染色质凝集为染色体,卵母细胞转录沉默。卵母细胞减数分裂恢复、成熟及合子基因组激活前的胚胎发育都受胞质中的母源物质调控,但母源转录本的调节机制及功能研究一直存在很多空白。MPF和MAPK信号通路在调控减数分裂细胞周期进程中发挥重要作用,MPF由CDK1和cyclin B1两部分组成,MA
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哺乳动物卵泡生长过程中,卵母细胞转录翻译活跃,胞质中转录并积累大量的母源性m RNA和蛋白质,至卵母细胞生长完全,染色质凝集为染色体,卵母细胞转录沉默。卵母细胞减数分裂恢复、成熟及合子基因组激活前的胚胎发育都受胞质中的母源物质调控,但母源转录本的调节机制及功能研究一直存在很多空白。MPF和MAPK信号通路在调控减数分裂细胞周期进程中发挥重要作用,MPF由CDK1和cyclin B1两部分组成,MAPK信号通路由MOS、MEK1/2和ERK1/2三级激酶组成。MPF和MAPK信号通路的激活分别依赖母源Ccnb1（编码cyclin B1蛋白）和Mos转录本翻译激活。母源m RNA的胞质腺苷酸化通常由ERK1/2磷酸化降解CPEB1所介导,但MPF调控减数分裂恢复和MOS蛋白积累发生在MAPK信号通路激活前,且MPF和MAPK的活性互相影响,Ccnb1和Mos m RNA翻译激活的机制一直不清楚。另一方面,碱性螺旋环螺旋转录因子家族是真核生物中广泛分布的一类转录因子,参与生长发育等诸多生理过程。E protein是其中的一个重要分支,由其中TCF4、TCF3以及TCF12共同组成。纯合突变Tcf12会造成严重的产后致死。我们以小鼠为模式生物分别研究了MAPK信号通路对细胞周期相关转录本翻译激活的调控机制以及TCF12介导的母源转录本积累在雌性生殖中的功能。本研究发现Ccnb1含长3’-UTR转录本减数分裂恢复后的翻译激活依赖ERK1/2活性。在减数分裂恢复前已经有少量ERK1/2激活,提前激活GV期卵母细胞的MAPK信号通路能促进Ccnb1的翻译和减数分裂成熟。抑制或激活CDK1活性同样影响Ccnb1翻译,说明二者均参与调控Ccnb1long 3’-UTR转录本的翻译激活。CDK1促进CPEB1发生磷酸化,但CPEB1降解只受ERK1/2调控。另外,Mos翻译同样受ERK1/2和胞质腺苷酸化元件调控。即卵成熟过程中,激活的ERK1/2协同CDK1以正反馈的方式调控母源m RNA翻译激活,推动细胞周期进程。另外,我们利用在原始卵泡的卵母细胞中特异性表达的Gdf9-Cre,我们研究了转录因子Tcf12介导的母源转录积累对雌性生殖的作用。研究发现,TCF12是一种特异性在生长阶段卵母细胞细胞核中表达丰富的转录因子。TCF12通过功能结构域识别结合靶基因,调控靶基因转录活性。母源性敲除Tcf12的雌鼠几乎不育。Tcf12虽然不参与调控减数分裂细胞周期过程,对受精及植入前胚胎发育必需。一方面,Tcf12通过调控生长阶段Astl的表达影响皮质颗粒的定位,保障受精作用正常发生。另一方面,Tcf12可能通过调控Arpp19表达稳定蛋白磷酸酶活性。Tcf12敲除造成有丝分裂过程中对PP2A活性的抑制作用不足,受精卵的有丝分裂细胞周期延长。母源敲除Tcf12的二细胞存在过度的组蛋白H3K27三甲基化修饰,合子基因组不能正常激活,发育过程中敲除胚胎会逐渐失去发育潜能。这些结果阐明了Tcf12介导的母源效应对早期胚胎发育的影响。本研究不仅揭示了卵成熟过程中激酶对细胞周期相关母源转录本的翻译激活作用,还证明了转录因子介导的母源积累对生育力维持的重要作用,系统地研究了卵母细胞生长成熟及早期胚胎中的转录组调节以及这些调节方式对雌性生殖的重要作用,为临床上不孕不育问题及辅助生殖技术进步提供新的理论依据。
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