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厄贝沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,通过特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ与血管紧张素转化酶1受体(AT1)的结合,抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。厄贝沙坦在临床上主要用于高血压的治疗,现已在欧盟获准用于一个新的适应症,即治疗有高血压的Ⅱ型糖尿病患者的肾脏病,是欧盟批准用于预防糖尿病早期及晚期肾脏疾病的第一个抗高血压药。与同类AT1受体拮抗药相比,在药动学参数上有极大差异,此类药物中厄贝沙坦的口服生物利用度最高,降压平稳,耐受性好,作用更持久,其吸收不受食物的影响,蛋白结合率最低,目前尚无与其他药物相互作用的报道。患者依从性好,适于不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的患者,发生剧烈咳嗽的几率明显比使用ACEI的患者少。鉴于此,厄贝沙坦将成为临床有前途的抗高血压药,具有良好的应用前景。临床研究表明,口服厄贝沙坦150mg/d(一日一次)能有效治疗轻到中度的原发性高血压。根据塞诺菲公司在1997年向美国食品药品监督管理局申报新药的临床实验CV131-030表明每日用药剂量为150mg,分两次服用的效果好于一次服用,不良反应发生率较低。厄贝沙坦降压的最适血药浓度范围目前还不清楚。研究表明只有在厄贝沙坦血药浓度较低的情况下(<=40ng/mL)才有血药浓度和降压疗效之间的正性剂量-反应效应的存在。由此我们考虑将厄贝沙坦制成剂量为150mg的24h缓释片,和普通片相比想要达到的目的是:缓慢释放药物,避免药物浓度的突然增高,减少由血药浓度突然增高而引起的不良反应的发生;持续释放药物,使药物浓度保持在较低的范围内,从而产生持续而稳定的降压作用。本文对厄贝沙坦在不同溶液中平衡溶解度进行考察,药物的溶解度随着pH值的变化而呈现出“U”字型,在pH为4时为最小值,在偏碱性的肠道中溶解度很小,为了保证药物在后期的释放,因此设想将该缓释片制成双层片,双层分为缓释层和速释层两部分。缓释层中的药物以水溶性材料PEG6000为载体,以溶剂法制备成固体分散体以增加药物在肠道内的溶解度从而增加药物后期的释放速度。用差示扫描量热法对固体分散体进行鉴定,结果表明厄贝沙坦与载体之间没有发生化学反应,以简单低共熔物形状态分散。固体分散体能显著增加厄贝沙坦的释放速率,其对强光稳定,而对温度和湿度稳定性差,需在防潮的容器中常温保存。本文建立了体外释放度、含量及有关物质测定方法,选择紫外法测定缓释片中厄贝沙坦的体外释放度,选择HPLC法测定含量及有关物质,这些方法线性范围良好,回收率高,方法准确可靠。通过单因素考察进行处方工艺的筛选及优化。对缓释片体外释放影响因素进行考察;采用各种释药模型方程对释药曲线进行拟合,探讨释药机理。结果表明,释放度试验应该选用桨法;转速对药物的释放有显著影响;说明厄贝沙坦缓释片释药机制为以骨架溶蚀为主,扩散释药机制为辅。