雌激素相关受体α调控骨骼肌细胞代谢的功能研究

• 作 者: 陈利华
• 机 构: 中国科学院广州生物医药与健康研究院
• 出 处: 中国科学院广州生物医药与健康研究院
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 糖尿病

糖尿病是一种由于糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱引起的慢性病，胰岛素抵抗是糖尿病发生的标志，胰岛素信号转导途径、基因表达以及肌肉糖原合成的缺陷和肌细胞间甘油三酯的积累都是导致胰岛素抵抗的潜在诱导因素。在骨骼肌细胞中ERRα和PGC-1α协同调控线粒体氧化磷酸化基因的表达，调控解偶联蛋白(UCPs)和葡萄糖转运蛋白(GLUTs)的表达，从而调节细胞糖脂平衡和能量的利用。　　
在本研究中，我们基于ERRα在骨骼肌中的作用的认识，用一种化学小分子探针XCT-790来下调ERRα的活性，从中进一步研究ERRα的重要调节作用。XCT-790是新近发现的能特异性阻断ERRα活性的化学小分子，通过在分化成熟的大鼠L6肌管细胞中下调ERRα，发现PGC-1α也被下调，同时它们的靶基因中链乙酰辅酶A脱氢酶(MCAD)、丙酮酸脱氢酶激酶2和4(PDK2，PDK4)均下调。由于PGC-1α被抑制，导致线粒体生成下降；同时，对PDK2和PDK4的抑制导致丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的去抑制，从而增强了细胞线粒体的三羧酸循环(TCA cycle)，这一效应导致线粒体活性氧自由基(ROS)的积累，并且诱发了细胞内炎症因子白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的表达。但是细胞内ROS的产生只是短暂的，在一定时期后ROS量会下降到本底水平，这是由于XCT-790能同时诱导解偶联蛋白3(UCP3)的表达，但不改变UCP2的表达。UCP3增加会降低线粒体膜电位(Δφm)同时降低ROS水平。UCP3的增加还会导致细胞对葡萄糖的摄取能力增加，这一方面主要是由于细胞内葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)被诱导增加所致，而葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)作为ERRα的下游靶基因表达受到一定的抑制。我们研究发现抑制ERRα的活性能诱发炎症的产生但是能够提高对葡萄糖的摄取。