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背景及目的非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子(EGFR)的发现及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用使EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的生存和预后与传统化疗相比得到了显著改善。既往研究提示EGFR-TKI单药靶向治疗21外显子L858R突变(L858R)的疗效劣于19外显子缺失突变(19Del),而近期新公布的研究结果如靶向药物剂量加倍、联合抗血管生成药物或化疗等则为临床提供了新的治疗思路。本研究旨在通过收集分析真实世界中EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的基线特征、一线治疗选择及疗效、进展方式及后续治疗策略选择,为临床实现个体化治疗提供一定的数据支持。方法本研究回顾性分析106例于2014年3月至2019年12月间天津医科大学总医院肿瘤科收治的基因检测结果为EGFR 21外显子L858R突变或19外显子缺失突变的IIIB期或IV期或术后复发的非小细胞肺癌患者(均已经病理确诊)。1、在一线治疗方案中,分析对比不同治疗选择、不同突变类型、EGFR-TKI是否为常规剂量、是否存在共突变基因等不同分组患者治疗的疗效差异,包括ORR、DCR及PFS、OS的差异,并通过单因素及多因素分析,探究影响患者预后的独立危险因素。2、关于进展后治疗方案,针对一线应用一代EGFR-TKI并出现进展的患者,首先按照EGFR-TKI治疗后临床进展模式进行分析,其次按照耐药的分子机制进行分析,对比各自对应OS的差异,并初步探索EGFR-TKI耐药的分子机制。3、典型病例分析,分别为EGFR L858R突变患者应用EGFR-TKI联合化疗及加倍剂量治疗。结果1、L858R和19Del两组患者均以女性、不吸烟、肺腺癌、IV期、一线治疗为一代EGFR-TKI者居多,两组的各项临床病理特征在基线水平无显著差异。2、在一线治疗中,应用一代EGFR-TKI在ORR、DCR、PFS、OS明显优于化疗,近期疗效稍差于三代TKI;应用一代EGFR-TKI(包括常规剂量与非常规剂量)的两种突变类型患者在近期疗效及生存期方面均无显著差异,而其中应用常规剂量TKI时19Del组患者的PFS长于L858R(11.0 vs 9.0个月,P=0.039),OS无显著差异(m OS:31.0 vs 31.0个月,P=0.827);对比EGFR-TKI是否常规剂量对疗效的影响,非常规剂量TKI(剂量加倍或联合抗血管生成药物或化疗)治疗的PFS优于常规剂量TKI(m PFS:16.0 vs 9.0个月,P=0.005),中位OS也有延长趋势,L858R突变患者也显示出这种差异;另外治疗前合并共存突变时患者的PFS明显缩短(m PFS:8.0 vs 13.0个月,P=0.049),其中TP53突变为最常见的共突变基因(33.33%),合并该突变时患者的PFS缩短(m PFS:13.0 vs 8.0个月,P=0.052),OS也有缩短趋势(P=0.032)。3、关于进展后治疗方案,首先按照临床进展模式分析,EGFR-TKI耐药后出现缓慢进展、局部进展、快速进展所对应的中位OS分别46.0、28.0和18.0个月(P=0.001),这三种进展方式在L858R和19Del组中的分布无显著差异(P=0.535),亚组分析显示19Del组患者也体现出这种趋势;其次按照耐药的分子机制进行分析,一代EGFR-TKI进展后有78.26%的患者进行了二次基因检测,标本以血液为主(79.63%),耐药机制中继发性T790M突变的检出频率为46.30%,其在L858R组(48.00%)和19Del组(45.00%)中的分布无显著差异(P=0.816),一代EGFR-TKI进展后序贯三代TKI治疗的OS在总体中未体现出显著优势,但在检出继发性T790M阳性的患者中明显优于其他治疗(m OS:35.0 vs 14.0个月,P=0.001)。检出的其他可能导致EGFR-TKI耐药的机制包括KRAS、BRAF、PIK3CA、TP53、NRAS、PTEN突变,ATM移码突变等。结论1、对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,EGFR-TKI的疗效明显优于化疗,但一代EGFR-TKI常规剂量治疗L858R突变患者的疗效与19Del相比较差,而TKI加倍剂量或联合其他治疗(抗血管生成或化疗)可使PFS获益,OS也有延长趋势,尤其是L858R突变患者。2、EGFR-TKI治疗前合并其他共存突变时疗效较差,L858R和19Del组患者合并基因共突变的频率无显著差异,其中最常见的共突变基因为TP53突变。3、一代EGFR-TKI治疗进展后缓慢进展型患者的OS较局部进展及快速进展型显著延长,在19Del组患者中也存在这种差异;耐药机制中继发性T790M突变的检出频率为46.30%,一代EGFR-TKI进展后序贯三代TKI治疗的OS在检出继发性T790M阳性的患者中明显优于其他治疗。