【摘 要】
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许多肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制，肿瘤细胞因此得以过度增生。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用，其家族
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许多肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制，肿瘤细胞因此得以过度增生。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用，其家族成员Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1蛋白等在多种肿瘤细胞中都存在过表达。因此，通过发展靶向Bcl-2，Bcl-XL或Mcl-1的有机小分子抑制剂，抑制其抗凋亡功能，从而恢复肿瘤细胞中的细胞凋亡机制，是当前发展分子靶向抗肿瘤药物的一种新策略。
本人的论文工作以本课题组前期发现的靶向Bcl-2家族蛋白的先导化合物作为研究对象，利用药物分子设计原理，对其进行合理的结构优化，获取更多的活性化合物以研究其结构-活性关系，最终期望得到生物活性和类药性得到显著提高的活性化合物。
论文第二章描述了对噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物绝对构型的确定。我们通过手性原料拆分的方法，得到构型确定的原料并进一步化学合成得到了两对手性确定的噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物（ABLSA和ABLS9）。通过比对旋光度和CD光谱性质，我们找到了这一类化合物的绝对构型与这些物理化学性质之间的对应关系，并研究了这一类化合物的手性与其对Bcl-2家族蛋白的活性关系。
论文第三章描述了5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类化合物结构的确证、合成、结构优化及其对Bcl-2家族蛋白的抑制活性。在获得了优化的合成路线之后，我们采用多样化的取代基对其核心结构进行了修饰，共合成了126个新化合物，并采用荧光偏振方法检测了这些化合物对靶蛋白的活性，从中鉴定出了一批活性超过先导化合物的化合物，并对所获得的化合物进行了结构-活性关系分析和总结。
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