【摘 要】
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5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌的一线化疗药物,不同患者间的不良反应差异较大。本研究采集接受mFOLFOX6化疗方案的结直肠癌患者外周静脉血,以LC-MS方法测定5-FU血药浓度,计
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5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌的一线化疗药物,不同患者间的不良反应差异较大。本研究采集接受mFOLFOX6化疗方案的结直肠癌患者外周静脉血,以LC-MS方法测定5-FU血药浓度,计算AUC值,以焦磷酸测序方法检测5-FU代谢酶DPYD、MTHFR、UMPS基因多态性,从药物反应遗传学和药代动力学角度上,分析结直肠癌患者5-FU代谢酶基因多态性与血药浓度、化疗疗效和相关毒性反应关系,获知5-FU化疗敏感性预测因子,为临床安全使用5-FU提供依据。结果如下:1.纳入患者中DPYD基因14G1A、A2846T、C1679T位点无突变,G2194A突变型3例,T85C突变型18例,A1627G突变型23例;MTHFR基因C667T突变型38例,A1298C突变型23例;UMPS基因G213A突变型20例;T85C、G2194A和A1298C突变型患者Ⅲ级以上骨髓抑制反应高于野生型,G213A突变型患者Ⅲ级以上恶心呕吐反应发生率高于野生型,A1627G和A1298C野生型患者客观缓解率、疾病控制率高于突变型,疾病进展率显著低于突变型,差异具有统计学意义(P<0.05);2.5-FU AUC呈正态分布,范围0.96~59.2 mg.h/L,均值15.59 mg·h/L。按AUC值大小分低、中、高浓度组和警戒组,分别为≤13 mg·h/L组20例(28.57%)、13~20mg·h/L组39例(55.71%)、20~30 mg·h/L组10例(14.29%)和>31 mg·h/L组1例(1.43%)。低、中、高浓度组Ⅲ级以上恶心呕吐反应发生率为(5.00%、15.38%、20%),疾病控制率为(65.00%、84.62%、50.00%),疾病进展率为(35.00%、15.38%、50.00%),差异具有统计学意义(P<0.05)。G213A位点突变型患者分布在高浓度组比例高于野生型,具有显著性差异(P<0.001),C667T、A1298C、T85C、A1627G突变型患者AUC平均值高于野生型,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.A1298C和A1627G位点突变型可作为预测5-FU化疗疗效指标;T85C、G2194A、A1298C和G213A位点突变型可作为预测化疗毒性指标;G213A位点突变型可作为预测5-FU AUC和化疗毒性指标;2.结合临床表现,5-FU AUC目标范围是13~20mg·h/L;3.在中国人群中,单一追求国外文献报道的5-FU AUC20~30 mg·h/L并不恰当,应结合患者基因多态性、给药剂量、5-FU AUC、疗效与毒性反应等多个方面来评价中国人群中结直肠癌患者5-FU治疗浓度范围,有助于降低患者毒性反应的发生。
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