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虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视,并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具,加入到了创新药物研究的工作流程中。随着结构生物学、结构基因组、功能基因组学及蛋白质组学的发展,越来越多的生物大分子三维结构被测定,将深刻地改变药物研究开发的思路和策略,最终形成了新药研究的新模式—从基因组到药物,虚拟筛选将发挥更大的作用。分子对接是药物发现和设计中一种非常重要的方法,也是国内外前沿研究课题,具有交叉学科的研究特点。 作者首先对目前药物发现虚拟筛选中现存的方法进行了简单的介绍及评述,指出了目前现有方法的不足及缺陷。作者在深入研究分子对接理论的基础上,完成了三个药物发现虚拟筛选的程序的开发与设计,并做了大量算例进行了测试验证,其中的两个程序已在国内一些科研单位及高校得到了初步应用。 作者建立基于信息熵的分子对接优化模型,发展了多种群遗传算法分子对接程序GAsDock,并对GAsDock的对接精度、筛选效率及对接速度进行了测试及验证;与其它分子对接软件相比,GAsDock在对接精度上优于现存的一些分子对接程序;另外,GAsDock在筛选效率方面较其他软件有了明显提高;GAsDock的计算时间与配体可旋转键数目近似呈线性比例关系,能在保证精度的同时,更快地进行大规模数据库的搜索。程序开发一年来在国内一些科研单位及高校得到较好的应用。 针对目前打分函数不能适应所有体系的不足,作者从优化的角度提出了基于多目标优化方法的药物虚拟筛选策略MOOD。文中采用两种多目标优化方法:Deb的ε-MOEA法和作者在GAsDock算法的基础上提出的评价函数多目标优化遗传算法EFMOGA。文中作者建立了分子对接多目标优化模型,并对EFMOGA进行了数学证明,采用了两种不同的打分函数作为多目标优化的目标函数。最后通过三个不同类型结合位点的靶标体系对MOOD进行了测试与验证,结果与单目标优化结果相比,MOOD能有效地提高虚拟筛选的富集因子并较大程度地提高阳性率。这在目前所有打分函数不能适合所有靶标体系的情况下非常有意义。 作者从反向角度思考目前的分子对接及虚拟筛选,提出了一种新的药物及靶标的发现的方法。建立了含有309个药物靶标的药物分子靶标数据库MDTD及182个HIV相关数据库HTD,并对MDTD及HTD进行了系统的分析及总结。基于DOCK程序的基础上,作者设计了针对MDTD库筛选的靶向虚拟筛选程序MDTScreening,并通过已知天然配体的晶体结构复原及对4-H Tamoxifen及苦艾素的药物功能及毒副作用进行了预测,并对我们通常感兴趣的前5%结果进行了