盐酸美克洛嗪的工业生产研究

• 作 者: 李明川
• 机 构: 重庆大学
• 出 处: 重庆大学
• 发表日期: 2013年期
• 关键词: 盐酸美克洛嗪 工业合成 哌嗪类化合物 杂质控制 降压效应

盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)，化学名为1-[（4-氯苯基）苯甲基]-4-[（3-甲苯基）甲基]哌嗪二盐酸盐，为组胺H1受体阻滞剂，可对抗组胺引起的降压效应，对致死量组胺引起的动物死亡有保护作用，并有中枢抑制和局麻作用，亦可用于放疗及晕动症引起的恶心、呕吐。盐酸美克洛嗪属于哌嗪类化合物，哌嗪类药物的制备方法多种多样，但盐酸美克洛嗪的制备报道较少。　　
本文主要研究内容如下:　　
①设计了盐酸美克洛嗪工艺合成路线，并对工艺路线进行了优化。得到如下合成路线:4-氯二苯甲酮(1)与醇化反应得到4-氯二苯甲醇(2);(2)与盐酸发生氯代反应生成4-氯二苯氯甲烷(3);(3)与无水哌嗪缩合得到1-（4-氯二苯甲基）哌嗪(4);(4)与间甲基氯苄缩合反应得到美克洛嗪(5);(5)经盐酸酸化得到目标物盐酸美克洛嗪(6)。　　
②通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振等分析手段分析得到目标产物(6)的分子结构确为盐酸美克洛嗪。　　
③按照PAR标准对制的盐酸美克洛嗪进行质量分析，产品中盐酸美克洛嗪含量＞99.5％。　　
④本文对生产过程中的杂质进行了测定，其主要杂质有:a间甲基苄醇、b哌嗪双取代物、c4-氯双苯甲醇、d1-[（2-氯苯基）苯甲基]-4-[（3-甲苯基）甲基]哌嗪二盐盐酸、e邻甲美克。本文对杂质来源进行了分析，规定了杂质控制工艺操作规程，使各杂质含量分别低于杂质-a≤0.10％、杂质-b≤0.10％、杂质-c≤0.10％、杂质-d≤0.10％、杂质-e≤0.15％，符合PAR标准。　　
⑤另外本文对盐酸美克洛嗪的生产工艺规程进行了研究，并设计了生产工艺规程。