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神经生长因子（NGF）通过内吞作用进入神经元轴突末端，并由内体介导沿神经元轴突逆向运输至细胞核，其作用是维持基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）的生存及正常生理功能，而这一功能的异常被认为是阿尔茨海默病（AD）及唐氏综合症（DS）患者的BFCNs变性萎缩的主要原因。然而，AD患者脑内淀粉样前体蛋白切割异常以及DS患者脑内淀粉样前体蛋白（APP）异常增多所导致的神经元内体功能异常的机制尚未明确。我们发现，在DS小鼠模型-Ts65Dn的基底前脑组织培养的原代BFCNs内，Rab5阳性早期内体的数量及体积均明显增加。为进一步了解过多的APP和/或其C末端片段（CTFs）是如何在细胞及分子水平上导致 Rab5的异常，我们检测了不同结构的APP及其CTFs对早期内体的影响。我们发现无论是PC12M细胞还是大鼠原代BFCNs，当细胞过度表达野生型全长APP，APP突变体或者APPβ-CTF，均可导致Rab5的活性增加以及早期内体的异常增大，这一改变致使PC12M细胞在使用神经生长因子刺激后，细胞分化受到影响，同时，我们发现在过度表达APPβ-CTF的原代BFCNs中，NGF信号的逆向轴突运输受损，神经元胞体萎缩。进一步研究，在应用了Rab5显性负性突变体-Rab5S34N后，NGF信号在这些过度表达APP或其β-CTF的细胞中传导异常被显著改善。我们的实验结果提供了强有力的证据证实，细胞内过多的APP及其β-CTF与Rab5的异常激活相关，从而影响NGF信号在细胞内的转导和运输，导致BFCNs的变性及萎缩。