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紫杉醇(PTX)系一种从短叶红豆杉树皮中分离出来的具有复杂结构的二萜类化合物，该化合物有着良好的抗肿瘤活性，多年来成为临床广泛使用的抗肿瘤药物，主要应用于卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤，并且具有很好的疗效。市售紫杉醇注射液因加入了聚氧乙烯蓖麻油易引起过敏反应及不同程度的毒性反应，存在着严重的安全性问题。而脂质体作为一种靶向制剂是紫杉醇一个理想的给药载体，但是由于紫杉醇亲脂性较低，紫杉醇无法较好地包封入脂质体中，导致其脂质体制剂载药量低、稳定性差。所以本课题拟从紫杉醇化学修饰和制剂两个方面入手，制备出载药量高、稳定性好的紫杉醇前药长循环脂质体。 本研究通过棕榈酸与紫杉醇C2'羟基发生酯化得到紫杉醇棕榈酸酯(PTX-PA)，经核磁共振氢谱鉴定，表明合成产物为目标化合物，产物最终合成产率约为70％。对该化合物在200-400nm波长范围进行紫外扫描，结果表明其最大吸收波长为227nm。采用互为饱和的正辛醇及水测定了紫杉醇棕榈酸酯的油水分配系数为8.65，远高于紫杉醇的油水分配系数2.74，亲脂性得到极大的提高，该性质能很好的满足长循环脂质体的制备。 考察了采用薄膜分散法及乙醇注入法制备紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体(PPSL)，同时对制备脂质体的磷脂种类、磷脂与胆固醇的质量比、药脂比、DSPE-PEG2000含量等单因素对制备脂质体的粒径、外观、过膜性能的影响进行了考察，最终确定采用薄膜分散法:磷脂为PC98-T，药脂比为1∶20，DSPE-PEG2000含量为0.3％。优化后脂质体的平均粒径为78.2nm，包封率为98.28％。 建立了HPLC方法测定大鼠血浆中PTX-PA及其活性代谢产物紫杉醇(PTX)的含量，比较了PPSL与紫杉醇注射液在药代动力学的不同。结果表明，PPSL在大鼠体内缓慢代谢出母药紫杉醇，母药紫杉醇的半衰期为33h，远大于紫杉醇注射液半衰期1.43h，并且其AUC是紫杉醇注射液的4.5倍左右，从而延长药物在体内的作用时间。 建立了HPLC方法测定小鼠心、肝、脾、肺、肾及肿瘤组织中PTX-PA及其活性代谢产物PTX的含量，对比了PPSL与紫杉醇注射液在各组织分布的差异。组织分布结果表明，PPSL组肿瘤组织中的PTX-PA在12小时内随时间增加，其他大部分组织中PTX-PA浓度随时间降低，其中肾与脾含量极低;同时PPSL组肿瘤组织中PTX浓度大于紫杉醇注射液组，并且维持较高浓度，更进一步说明PPSL具有较好的肿瘤靶向性，并能在肿瘤组织中代谢出PTX发挥药效。 通过选取S180荷瘤小鼠为模型，考察了同等剂量（摩尔量相同）PPSL与紫杉醇注射液的抗肿瘤效果，结果表明，紫杉醇注射液组抑瘤率仅为41.57％，而PPSL组抑瘤率63.48％。同时对PPSL安全性进行了评价，主要包括刺激性、溶血性和急性毒性。用家兔进行血管刺激性实验，结果显示，PPSL对血管及周围组织没有刺激性;体外溶血性实验结果表明，PPSL不引起溶血或凝聚反应;采用ICR小鼠进行急性毒性实验，结果显示，最高给药剂量500mg/kg下14天内未有小鼠死亡，说明PPSL毒性极小，安全性较好。本研究对PPSL所做的一系列工作，将为后期PPSL深入研究打下坚实基础。