【摘 要】
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目的:四嗪二甲酰胺(ZGDH-1)是根据药物构效学设计并合成的新四嗪类化合物,观察其抑制粒系白血病Kasumi-1细胞增殖、诱导凋亡及阻滞细胞周期的效应,并探讨其作用机制.方法:细胞经不同浓度ZGDH-1孵育24、48和72h后,MTT法检测抑制增殖作用,细胞形态学和凋亡小体;Annexin Ⅴ阳性的凋亡细胞和DNA亚二倍体;Western免疫印迹法检测Caspase-3蛋白活性、IκB和NFκB
【机 构】
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浙江省人民医院 浙江中医药大学附属第一医院血液病研究所
【出 处】
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中华中医药学会中药实验药理分会2014年学术年会
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目的:四嗪二甲酰胺(ZGDH-1)是根据药物构效学设计并合成的新四嗪类化合物,观察其抑制粒系白血病Kasumi-1细胞增殖、诱导凋亡及阻滞细胞周期的效应,并探讨其作用机制.
方法:细胞经不同浓度ZGDH-1孵育24、48和72h后,MTT法检测抑制增殖作用,细胞形态学和凋亡小体;Annexin Ⅴ阳性的凋亡细胞和DNA亚二倍体;Western免疫印迹法检测Caspase-3蛋白活性、IκB和NFκB蛋白表达.定量PCR分析融合基因AML1-ETO及其蛋白表达,凋亡线粒体通路Bcl-2、Bax和Bad蛋白的表达,及线粒体膜蛋白、膜电位和氧自由基等.
结果:①ZGDH-1能够显著地抑制细胞增殖，呈剂量和时间依赖性。② Annexin V阳性细胞明显增高，检出凋亡相关DNA亚二倍体。明显激活Caspase-3，其作用底物PARP产生剪切片段。③上调IκB蛋白表达，抑制NFκB蛋白表达。④降解融合基因AMLl-ETO.⑤ Bad和Bax蛋白的表达水平明显增高;诱导氧自由基的堆积，导致细胞膜通透性和膜电位改变。⑥阻滞细胞周期于G2/M期，下调cycling 1和cdc2,cdc25c的表达，上调CHK1,P53和P27蛋白的表达，并改变磷酸化状况。
结论:ZGDH-1显著地抑制白血病细胞增殖，通过上调IκB的表达而解除了NFκB的保护机制，降解AML1-ETO融合蛋白，通过线粒体途径诱导凋亡而发挥其抗白血病的效应。阻滞白血病细胞进入增殖周期，其作用机制通过下调cycling 1,cdc2和cdc25c的表达，抑制cdc2与cycling 1的结合，上调CHKl,P53和P27蛋白的表达，并改变磷酸化状况。
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