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目的：探讨TOX3和FGFR2基因多态性基因-基因、基因-环境交互作用在乳腺癌发生中的作用.方法：采用病例-对照研究设计和TaqMan SNP分析技术,对762例乳腺癌和779例健康对照的危险因素暴露和基因型进行分析.调整相关混杂因素后,多因素非条件Logistic回归估计基因-基因、基因-环境交互作用及其可信区间.考虑到多重比较,采用Bonferroni校正,P＜0.008为显著界限.结果：经年龄、初潮年龄、乳腺疾病史、月经状态、乳腺癌家族史、乳腺良性疾病史、口服避孕药史和BMI等因素调整后,多因素非条件Logistic回归分析表明,rs2981582CT/TT与rs2420946CT/TT (OR=3.64, 95％CI=3.14-6.18, P=7.392E-7)、rs2981578AG/GG(OR=2.44, 95％CI=1.40-4.23, P=0.002),rs2420946CT/TT与rs1219648AG/GG(OR=2.29, 95％CI=1.45-3.63, P=3.74E-4)、rs2981578AG/GG (OR=2.26,95％CI=1.35-3.79, P=0.002),rs1219648AG/GG与rs2981578GG(OR=2.67,95％CI=1.59-43.48, P=1.901E-4)、rs9302556AC/CC(OR=2.18, 95％CI=1.39-3.42,P=0.001)在乳腺癌发生中存在显著基因-基因交互作用.与突变位点数≤2个比较,乳腺癌危险性随突变位点数增加而显著增高(OR3=0.87, 95％CI=0.60-1.26；OR4=1.50, 95％CI=1.05-2.14； OR5=2.82, 95％CI=1.95-4.08； OR6=9.37,95％CI=5.62-15.63；Ptrend=5.365E-22).乳腺良性疾病史和口服避孕药史与rs2981582TT、 rs2420946TT、 rs1219648GG、 rs2981578GG、 rs3803662TT和rs9302556CC均存在显著基因-环境交互作用(P＜0.008),而乳腺癌家族史与上述基因型在乳腺癌发生中无显著基因-环境交互作用(P＞0.008).初潮年龄≤13岁与rs2981582TT (OR=6.58, 95％CI=2.39-18.05, P=2.549E-4)、 rs2420946TT (OR=5.14,95％CI=1.87-14.11, P=1.494E-3)、rs1219648GG (OR=9.67, 95％CI=2.72-34.46,P=4.63E-4)、rs2981578GG(OR=1 5.38, 95％CI=4.34-54.52, P=2.29E-5)、rs3803662TT(OR=22.26, 95％CI=4.89-101.39, P=6.038E-5)有显著交互作用,初潮年龄≤13岁与rs9302556CC (OR=2.96, 95％CI=1.16-7.56, P=0.023)交互作用不显著增加乳腺癌危险性.月经持续时间≥32年与rs2420946TT (OR=3.66, 95％CI=1.67-8.03,P=1.188E-3)、rs1219648GG (OR=9.67, 95％CI=5.37-12.56, P=1.072E-4)、rs2981578GG(OR=7.17, 95％CI=2.35-21.92, P=5.506E-4)和rs9302556CC (OR=4.34,95％CI=1.89-9.94, P=5.284E-4)在乳腺癌发生中存在显著交互作用.BMI≥28与rs2981582TT (OR=4.13, 95％CI=1.74-9.78, P=1.286E-3)、rs2420946 (OR=4.38,95％CI=1.82-10.52, P=9.591E-4)、rs2981578 (OR=9.78, 95％CI=3.65-26.21,P=5.861E-6)、rs3803662 (OR=15.25, 95％CI=3.31-70.29, P=4.751E-4)和rs9302556(OR=14.39,95％CI=3.11-66.65,P=6.474E-4)交互作用显著增加乳腺癌危险性.进一步分析表明,乳腺癌危险性增加,主要与未绝经者超重与纯合基因突变交互作用有关(BMI≥28与rs2981582TT(OR=7.00,95％CI=2.40-20.39,P=3.59E-4)、rs2420946 (OR=5.29, 95％CI=1.76-15.92, P=3.005E-3)、rs2981578 (OR=15.91,95％CI=4.08-62.04, P=6.715E-5)、rs3803662 (OR=32.78, 95％CI=3.77-284.98,P=1.562E-3)),而与绝经后超重与纯合基因突变无关(P＞0.008).结论：TOX3和FGFR2基因多态性在乳腺癌发生存在显著基因-基因、基因-环境交互作用,乳腺癌危险性随突变位点数增加而显著增高.