【摘 要】
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硫芥是难防难治化学战剂的典型代表，也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为，硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤，但其明确的毒理机制并未完全阐明，医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高反应化学活性使其呈现极其复杂的体内代谢，但现有体内毒代数据仍不支持其毒性作用特征；常规毒理学研究仍未能阐明其体内转归转化及物料平衡；以及尚缺乏生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近
【机 构】
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抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850
【出 处】
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第34届(2016)中国质谱学会学术年会
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硫芥是难防难治化学战剂的典型代表，也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为，硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤，但其明确的毒理机制并未完全阐明，医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高反应化学活性使其呈现极其复杂的体内代谢，但现有体内毒代数据仍不支持其毒性作用特征；常规毒理学研究仍未能阐明其体内转归转化及物料平衡；以及尚缺乏生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近年来，我们发展效应标志物质谱定量技术，如化学转换、同位素稀释、诊断离子筛查鉴定技术等，开展了一系列有关硫芥的分析毒理学研究工作，主要包括：(1)确立了DNA加合物作为硫芥内暴露的效应标志物，通过四种DNA加合物的LC-MS/MS同位素稀释同时定量方法，发现硫芥暴露后各脏器均受到不同程度损伤，其中尤以骨髓、脑和肺组织中损伤更为严重，存在高丰度DNA双鸟嘌呤位点加合物(Bis-G)，揭示了硫芥更严重的DNA损伤效应；(2)基于化学转化策略并结合LC-MS/MS同位素稀释方法，解决了生物样本中具高反应活性硫芥无法准确定量的难题，并首次发现原型硫芥在血液中存留时限可达数小时，以及硫芥呈现显著的"脂肪蓄积"效应(组织分布差异至少在15倍以上)等新的毒性作用特点；(3)发现并鉴定了硫芥一条新的重要代谢途径和新的氧化代谢产物，即首先氧化为芥子亚砜继而进一步氧化为芥子砜，后者易与GSH发生加合反应，并最终经N-乙酰转移酶和β-裂解酶代谢。该途径发现的意义在于不仅揭示了硫芥体内发挥毒性作用的一种重要新毒性分子，而且明确了其GSH耗竭机制主要是由其砜类氧化产物引起的，推翻了现有假说，并揭示硫芥暴露存在显著的"复合毒性效应"；(4)针对上述新发现，设计合成一系列具有良好脂溶性的强亲电分子作为硫芥体内清除剂，初步评价显示了良好的体内同时清除硫芥和砜类毒性产物的效应。这些研究结果从全新角度阐述了硫芥的毒理作用机制，并为建立其损伤医学干预新措施提供了新思路。
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