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大鼠在生物医学研究中有着广泛的应用。相比小鼠，大鼠行为上与人更接近，生理上与人更类似，实验操作上也更简便。然而由于大鼠基因修饰技术的滞后，大鼠基因修饰模型的应用非常局限。为了推动基因修饰大鼠的应用，我们从两个方面对大鼠基因修饰的方法进行了探索和拓展：(1)针对CRISPR/Cas技术在哺乳动物个体水平上的应用性，我们利用CRISPR/Cas技术对大鼠进行多基因修饰，证实CRISPR/Cas技术可以高效、同时制备多基因突变大鼠，并且这些基因突变可以通过种系传递到下一代，同时发现CRISPR/Cas技术可能在大鼠个体水平上产生脱靶效应；(2)基于我们之前利用孤雄单倍体胚胎干细胞制备转基因小鼠的研究，我们建立了大鼠孤雄单倍体胚胎干细胞，证实这些细胞兼具单倍体和多能性，可以应用于大规模的遗传筛选以及基于同源重组或CRISPR/Cas技术的基因组精确修饰；通过单倍体干细胞的种系嵌合和替代精子与卵母细胞融合这两种产生后代的途径，我们均可以利用大鼠单倍体干细胞制备转基因大鼠。综上，我们的研究为大鼠的基因修饰提供了新途径，将推动大鼠功能基因组研究和基因修饰大鼠模型的应用。