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目的 聚乙二醇化促胰岛素分泌肽类似物(PEG-Di-Ex4c,下同)是新的降血糖生物制品,本试验评价了恒河猴单次和多次皮下注射PEG-Di-Ex4c的药代动力学特点,为临床合理用药提供参考依据.方法 单次给药设5、10和20 μg·kg-1三个剂量组,每组6只动物,雄雌各半.分别于给药前(0h)及给药后3～360 h采取11个时间点的血,用ELISA法测定血浆中PEG-Di-Ex4c的浓度.多次给药取单次给药的低剂量(5μg·kg-1)组动物经1个月清洗期后开始给药,每周一次连续7周,分别测定第2至第6次的谷浓度,第7次给药后取血时间点同单次给药.结果 ①方法学验证结果表明,用测定Exendin-4的ELISA药盒可以测定血浆中的PEG-Di-Ex4c,方法特异性高；在0.2～i2.8μg·L-1浓度范围内,药物浓度与OD450 nm测定值符合logistic方程；最低检测浓度为0.2 μg·L-1.本方法板内精密度和准确度分别为5.3％～15.7％和93.3％～102.1％；板间精密度和准确度分别为6.0％～8.4％和96.50％～100.6％.血浆样品经125到8000倍稀释后,测定值的平均期望指数为0.98±0.11.血浆样品在-80℃保存30 d或反复冻融3次对测定结果无影响,血浆样品室温放置24 h性质稳定.②恒河猴单次皮下注射5、10和20 μg·kg-1三个剂量的PEG-Di-Ex4c后,消除半衰期T1/2β分别为73.8±25.1,61.8±22.9和65.9±18.8 h,药时曲线下面积AUC0-t分别为4842±836,10380±1013和19591±2384 μg·h·L-1,达峰时间Tmax分别为30±19.7,26±17.7和48±15.2h,峰浓度Cmax分别为51.4±12.8,97.6±6.11和176±19.9 μg·L-1,清除率CLtot均为0.001 L·h-1·kg-1,表观分布容积Vz分别为0.104±0.033,0.082±0.030和0.093±0.033 L·kg-1.AUC和Cmax与给药剂量正相关,三剂量的T1/2β和CL基本不变,符合线性药代动力学特征.③恒河猴每周一次连续7周皮下注射剂量为5 μg·kg-1的PEG-Di-Ex4c,给药4次后血药浓度已达稳态,达稳态后的第4次至第7次药后谷浓度变化无显著性差异,以及多次给药的消除半衰期T1/2β(67.6±24.8 h)与单次给药比较无显著性差异,提示多次给药没有产生明显蓄积.平均稳态血药浓度Cav为51.2 ug·L-1；血药浓度波动系数DF为1.17.累积因子R为1.30.结论 用测定Exendin-4的ELISA药盒可以测定血浆中的PEG-Di-Ex4c,在本研究设定的剂量范围内(5、10和20 μg·kg-1),恒河猴皮下注射PEG-Di-Ex4c符合线性动力学特征；Ex4c经PEG化后有较长的消除半衰期(61.8～73.8 h)有利于药物的长效作用.每周给药1次连续4周,血药浓度基本已达稳态；连续给药7周,PEG-Di-Ex4c在恒河猴体内没有产生明显蓄积.