【摘 要】
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目的：肿瘤血管生成在肿瘤(特别是恶性肿瘤)的发展、侵袭和迁移上起着至关重要的作用,而VEGFR1在肿瘤血管生成中发挥关键的中介作用.EMT被认为是在COPD时期发生肺癌的原因,VEGFR1可影响EMT的发生过程.因此,我们假设VEGFR1基因的潜在功能遗传多态可能影响COPD和肺癌的发生发展.本研究探索VEGFR1基因的潜在功能性SNPs与COPD和肺癌发生发展的关联,并探明其生物学机制,为肺癌和
【机 构】
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广州医科大学公共卫生学院,化学致癌研究所,呼吸疾病国家重点实验室 广州医科大学第一附属医院,呼吸疾
【出 处】
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全国肿瘤病因学和肿瘤流行病学学术会议
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目的：肿瘤血管生成在肿瘤(特别是恶性肿瘤)的发展、侵袭和迁移上起着至关重要的作用,而VEGFR1在肿瘤血管生成中发挥关键的中介作用.EMT被认为是在COPD时期发生肺癌的原因,VEGFR1可影响EMT的发生过程.因此,我们假设VEGFR1基因的潜在功能遗传多态可能影响COPD和肺癌的发生发展.本研究探索VEGFR1基因的潜在功能性SNPs与COPD和肺癌发生发展的关联,并探明其生物学机制,为肺癌和COPD的防控提供一定的科学依据.方法：以医院为基础的两中心病例对照研究,及基因型-表型分析和功能性实验.研究对象包括广州人群(检出样本)和苏州人群(验证样本),共4个病例对照设计：检出样本的肺癌病例-对照(病例组和对照组均为1056例)；检出样本的COPD病例-对照(病例组和对照组分别为1025例和1061例)；验证样本的肺癌病例-对照(病例组和对照组分别为503例和623例)；验证样本的COPD病例-对照(病例组和对照组分别为486例和623例).资料收集包括问卷调查(人口学特征、疾病史和相关环境因素)、体格检查和肺功能检测.通过生物信息学分析,筛选出3个VEGFR1基因的潜在功能性单核苷酸多态位点(rs664393C＞T、rs7326277T＞C和rs9554314A＞C)进行人群肺癌和COPD的易感性研究.用多重logistic回归模型评估3个SNPs的不同基因型与肺癌和COPD发病的关联,并合并两样本按不同环境因素进行分层分析.针对阳性关联位点——3UTR的rs7326277T＞C,检测不同基因型的mRNA水平；构建萤光素酶报告基因系统,分析T等位基因与C等位基因的转录活性,并通过RNA干扰,观察microRNAs模拟物和抑制剂对转录活性的影响.结果：在检出样本中,与野生型纯合子(TT)基因型相比,rs7326277CT基因型会降低COPD的发病风险(OR=0.78； 95％ CI =0.65-0.94).rs7326277T＞C与COPD发病的关联属于显性遗传模型,与携带TT基因型个体相比,C变异基因型(CC+CT)个体发生肺癌的风险会降低22％ (OR=0.78,95％ CI： 0.65-0.93).而另外两个SNPs(rs664393C＞T和rs9554314A＞C)基因型与COPD的易感性无显著性关联.验证样本中VEGFR1基因的3个SNPs与COPD易感性关联结果与广州人群一致(rs7326277T＞C： OR=0.80,95％ CI： 0.67-0.96).VEGFR1的3种SNPs基因型和肺癌的关联结果与它们和COPD的关联结果一致.不论在检出样本还是在验证样本中,rs7326277的C变异基因型(显性遗传模型)均与肺癌发生的易感性有显著性关联(检出样本：OR=0.78,95％ CI：0.62-1.00；验证样本：OR=0.80,95％ CI： 0.67-0.96).同样,我们未发现另外两个SNPs (rs664393和rs9554314)与肺癌易感性相关.根据吸烟与否分层后,rs7326277T＞C与COPD的负相关关联在不吸烟者中有统计学意义(OR=0.69,95％ CI：0.57-0.83),但在吸烟者中没有统计学意义(OR=0.94,95％CI：0.76-1.17).吸烟行为与rs7326277T＞C在对COPD发病的危险效应上存在交互效应(相乘模型,P=0.04).未发现rs7326277T＞C与吸烟在和肺癌的关联上有交互效应.上述关联在其它环境因素分层后层间的差异也无统计学意义.不论在肺癌组织还是在癌旁正常组织中,携带rs7326277C变异基因型(CT+CC)的患者VEGFR1基因的mRNA水平低于rs7326277TT基因型的患者(P值分别为0.04和0.069).携带rs7326277C的报告基因的转录活性在A549和16HBE两个细胞系中均低于携带T的报告基因的转录活性(两个细胞系中P＜0.001).未发现miR-339-5p或miR-136-5p模拟物及其抑制剂的处理对rs7326277T或C体外转录活性有影响.结论：VEGFR1基因上的SNPrs7326277T＞C与中国人群COPD或肺癌的发生相关,C变异基因型可降低COPD或肺癌的发病风险.COPD和肺癌的研究结果是一致的.吸烟行为和rs7326277T＞C多态性在COPD的发病风险中具有协同效应.在今后的研究中,应进一步开展深入的生物学实验,特别是针对COPD的生物学实验,以验证观察性研究得出的结论.还应在不同的种族人群中,开展此类大样本关联研究,以验证本研究的结果.
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