【摘 要】
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患者,年轻男性,胸腰椎肿瘤(骨巨细胞瘤)术后行辅助化疗,否认肝病史,肝肾功能正常,乙肝病毒抗原(-).经充分化疗预处理后,给予MTX静滴维持4h,联用多柔比星脂质体滴注20mg,qd,d1-3；MTX滴完12h后,开始使用亚叶酸钙25mg,q12h解救,共4次(最后一次为MTX-52h).检测外周静脉血MTX及其代谢物7-OH MTX的血浓度.给药当天,胆红素异常增高(52/17/35,总胆为正常
【机 构】
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第二军医大学附属长征医院药学部 上海市凤阳路415号 第二军医大学附属长征医院骨科 上海市凤阳路4
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患者,年轻男性,胸腰椎肿瘤(骨巨细胞瘤)术后行辅助化疗,否认肝病史,肝肾功能正常,乙肝病毒抗原(-).经充分化疗预处理后,给予MTX静滴维持4h,联用多柔比星脂质体滴注20mg,qd,d1-3；MTX滴完12h后,开始使用亚叶酸钙25mg,q12h解救,共4次(最后一次为MTX-52h).检测外周静脉血MTX及其代谢物7-OH MTX的血浓度.给药当天,胆红素异常增高(52/17/35,总胆为正常上限ULN的3倍),转氨酶升高ALT/AST： 116/75(3.3倍ULN/2.1倍ULN)；第2天,胆红素降至正常(13/5/8),转氨酶迅速增高ALT/AST：470/103(13.4倍ULN/2.9倍ULN),应用异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽治疗肝损伤；第6天ALT/AST为589/177,第7天,ALT/AST为644/110,AST已呈下降趋势,患者生命体征平稳,建议院外保肝药物继续治疗,门诊随访,3周后复查肝功能各项指标均恢复正常.该患者在接受化疗当天即出现胆红素一过性异常升高,并伴转氨酶升高.第2天胆红素恢复正常,但转氨酶持续升高,最高达到3度肝损,约2周后恢复正常.根据患者病史和入院检查结果,基本认为此次急性肝损的发生与化疗药物相关.1、甲氨蝶呤：使用高剂量甲氨蝶呤导致严重毒副反应的情况常常跟排泄延迟有关.该病例使用10g/m2,静滴维持4h,为常用的治疗骨肉瘤的用法.MTX-12h、24h、36h、48h的血浓度提示患者未出现排泄延迟,而且该患者在48h已达到安全范围(＜0.1μM).MTX主要的代谢物7-OH MTX在12h时的血浓度与MTX相当,但其排泄较MTX缓慢的多,60h时仍为1.39 μM.7-OH MTX对二氢叶酸还原酶的抑制作用只有MTX的1/200,但其毒性几乎为MTX的30倍以上.因此,单纯监测MTX血浓度无法真实反映治疗的安全性.2、亚叶酸解救：本例患者从MTX-16h起应用CF解救,25mg,q12h.解救时机提早(常规为24h),主要考虑患者化疗当天即出现肝损,但提早解救未能阻止肝损进展；解救剂量足量,但给药频次偏少(常规为q6h).3、多柔比星：肝脏代谢,但肝毒性未见报道,肝功能不全时需调整剂量.患者从化疗当天开始出现肝损,并逐渐加重,而多柔比星联用3天,剂量不变,可能导致多柔比星的暴露量增加,毒性增强.综上所述,高剂量甲氨蝶呤治疗时,除了需要监测甲氨蝶呤的排泄,还需要关注其代谢产物7-OH MTX的血药浓度及其毒性.亚叶酸可能无法解救7-OH MTX引发的毒副反应.
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