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目的：探讨山茱萸环烯醚萜苷(CIG)对微管相关蛋白tau过度磷酸化的抑制作用及其药理机制.方法：细胞模型：(1)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂wortmannin及激酶A抑制剂GF-109203X (WT-GFX)与人神经母细胞瘤细胞系SK-N-SH细胞共孵育致GSK-3β活性增高,从而引起tau蛋白过度磷酸化；(2)蛋白磷酸酶抑制剂冈田酸(0A)与SK-N-SH细胞共孵育致PP2A活性降低,从而引起tau蛋白过度磷酸化.实验分为空白对照,CIG空白给药组(200mg/L),CIG小剂量组(5 0mg/L),CIG中剂量组(100mg/L),CIG大剂量组(200mg/L).MTT法检测神经细胞存活率,相差显微镜观察细胞形态,western blotting方法检测tau蛋白不同位点磷酸化水平,GSK-3β,GSK-3β-ser9、GSK-3β-Y216,Akt、p-Akt-ser473,PP2A、DM-PP2A(去甲基化PP2A)的表达.GSK-3β活性测定试剂盒购自杰美基因,PP2A活性测定试剂盒购自Promega.动物模型,健康雄性Wistar大鼠随机分为假手术组,模型组,CIG(60mg/kg)给药组,大鼠侧脑室注射WT和GFX制备拟老年性痴呆(AD)模型,假手术组注射等量生理盐水.CIG (60mg/kg)灌胃2周,其余组给予等量双蒸水灌胃；通过水迷宫检测各组大鼠学习记忆能力；western blotting方法检测各组大鼠皮层及海马tau蛋白不同位点磷酸化水平,GSK-3β,GSK-3β-ser9、GSK-3β-Y216,Akt、p-Akt-ser473,PP2A、DM-PP2A(去甲基化PP2A)的表达.结果：(1) WT/GFX模型组细胞Akt-ser473和p-GSK-3β-ser9的表达明显降低,从而引起GSK-3β活性增高：WT/GFX模型组细胞PP2A表达无明显改变,但DM-PP2A表达水平显著增高,PP2A去甲基化抑制PP2A活性；tau蛋白磷酸化水平在多个位点显著增高.CIG中剂量和大剂量组能够明显降低模型细胞tau蛋白在Thr212,Ser214,Ser396/Ser404,Thr217,Thr205位点的磷酸化水平.虽然CIG对GSK-3β-ser9和p-Akt-ser473的表达没有明显改变,但可以显著降低DM-PP2A的表达,从而提高磷酸酯酶的活性,促进tau蛋白去磷酸化.(2) OA模型组细胞变圆,突起断裂,细胞存活率显著降低.CIG给药组细胞形态较模型组明显改善,细胞存活率上升,并具有剂量依赖性.OA模型组PP2A表达明显降低,DM-PP2A表达水平显著增高,PP2A活性下降；GSK-3β表达降低,p-GSK-3β-ser9表达增高；tau蛋白磷酸化水平在多个位点显著增高.CIG给药组Ser199/202、Thr205、Thr212、Thr214、Thr217和Ser396位点磷酸化tau蛋白的表达随药物剂量增加而降低,具有明显的剂量依赖性；CIG给药组PP2A的表达明显升高,DM-PP2A表达显著降低,GSK-3β与p-GSK-3β-ser9表达无明显影响.(3) WT/GFX模型组大鼠水迷宫游出时间延长,GSK-3β-ser9和p-Akt-ser473的表达明显抑制,tau蛋白磷酸化水平在多个位点显著增高.CIG可以缩短模型大鼠寻找平台时间,改善空间记忆能力；降低大鼠脑内tau蛋白在Thr212,Thr205位点的磷酸化水平,增加GSK-3β-ser9、p-Akt-ser473和PP2A的表达,降低DM-PP2A的表达.结论：CIG拮抗tau蛋白在多个位点的过度磷酸化,其主要机制为增加PP2A表达,增强PP2A甲基化修饰,从而提高磷酸酯酶PP2A的活性,促进tau蛋白去磷酸化.CIG通过对tau蛋白过度磷酸化的抑制作用,可明显改善模型动物学习记忆能力,对神经细胞的形态及存活率也有明显改善,在AD治疗中可能具有较好的应用前景.