【摘 要】
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目的 头颈部肿瘤是全球范围内第六大常见肿瘤,每年发病人数约65 万,死亡35 万例,其中超过90％是鳞状细胞癌.早期头颈部鳞癌治疗主要以手术和放化疗为主,晚期以多学科综合治疗为主.尽管现有治疗手段不断完善,头颈部鳞癌的5 年生存率仅约50％.因此,进行预后相关生物标志物如单核苷酸多态性等的研究,将有助于改善头颈部鳞癌患者的预后.方法 本研究采用两阶段的单纯病例研究设计.初筛阶段于2009 年5 月
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目的 头颈部肿瘤是全球范围内第六大常见肿瘤,每年发病人数约65 万,死亡35 万例,其中超过90％是鳞状细胞癌.早期头颈部鳞癌治疗主要以手术和放化疗为主,晚期以多学科综合治疗为主.尽管现有治疗手段不断完善,头颈部鳞癌的5 年生存率仅约50％.因此,进行预后相关生物标志物如单核苷酸多态性等的研究,将有助于改善头颈部鳞癌患者的预后.方法 本研究采用两阶段的单纯病例研究设计.初筛阶段于2009 年5 月至2013 年3 月在江苏省口腔医院收集了261 例新发头颈部鳞癌患者的临床资料和外周血样本,采用电话联系的方式对患者本人或其家属进行后续随访,并应用Illumina HumanExome Beadchip 芯片进行了基因型检测.结合患者的临床资料和预后随访信息,通过Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验比较不同亚组生存时间差异,Cox 比例风险回归模型计算携带不同基因型患者的风险比(HR)及95％可信区间(95％CI).基于The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库,本研究进一步在487 例具有临床随访信息和基因型的头颈部鳞癌样本中进行了验证,并采用Meta 分析的固定效应模型合并两阶段的结果 .对于合并分析发现的头颈部鳞癌预后相关位点,基于TCGA、UCSC、HaploReg 等生物信息数据库进行系统的功能注释,以探讨潜在的生物学机制.结果 初筛阶段,经过系统的质量控制后,261 例头颈部鳞癌病例的45833 个位点纳入预后关联分析,对于初筛阶段满足P＜0.01 且最小等位基因频率(MAF)≥0.01 的位点,随后在TCGA 数据库中进行了验证,结果 共有20 个位点与头颈部鳞癌的预后显著相关(P＜0.05).合并分析结果 显示共有4 个位点满足FDR 校正,分别是：染色体6q14.3 区域的rs16879870(HR=2.02,95％CI=1.50-2.73,P=3.88×10-6)、17p13.2 区域的rs2641256(HR=0.67,95％CI=0.56-0.80,P=7.51×10-6)、11p13 区域的rs2761591(HR=2.07,95％CI=1.50-2.87,P=1.16×10-5)、22q11.21 区域的rs854936(HR=1.92,95％CI=1.43-2.57,P=1.27×10-5).进一步的生物信息学分析表明rs16879870 基因型与GJB7 基因在头颈部鳞癌组织中的表达显著相关(P=0.013),且GJB7 表达水平与头颈部鳞癌预后相关(P=0.044).我们还发现rs854936 在癌组织中与RTN4R 的表达水平显著相关(P=0.047),同时RTN4R 基因的表达与头颈部鳞癌预后有关(P=2.40×10-3).差异表达分析发现,GJB7 和RTN4R 在头颈部鳞癌的癌组织中显著高表达(P 值分别为5.42×10-8 和4.55×10-12).结论 通过两阶段的单纯病例研究,我们最终发现4 个常见遗传变异(染色体6q14.3 区域的rs16879870、17p13.2 区域的rs2641256、11p13 区域的rs2761591、22q11.21 区域的rs854936)与头颈部鳞癌预后显著相关.本研究揭示了可能影响头颈部鳞癌预后的关键因子,为进一步探讨头颈部鳞癌的预后机制提供了依据.
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